Alexander fand die Höhe mit starken Posten besetzt; er ließ das übrige Heer lagern und brach selbst mit den Hypaspisten, den Schützen und Agrianern um die erste Nachtwache auf, die Feinde beim Dunkel der Nacht zu überfallen. Kaum hörten die Wachen ihn anrücken, so verließen sie in eiliger Flucht den Paß, den sie mit leichter Mühe hätten sperren können, wenn sie sich nicht auf verlorenem Posten geglaubt hätten. Arsames, der kilikische Satrap, schien sie nur vorgeschoben zu haben, um Zeit zu gewinnen, das Land zu plündern und zu verwüsten, und sich dann sicher, eine Einöde in seinem Rücken, auf Dareios, der schon vom Euphrat her anrückte, zurückziehen zu können. Desto eiliger zog Alexander durch die Pässe, und mit seiner Reiterei und den Leichtesten der Leichtbewaffneten auf Tarsos zu, so schnell, daß Arsames, der die Feinde weder so nahe, noch so rasch geglaubt hatte, in eiliger Flucht, ohne die Stadt oder das Land geplündert zu haben, sein Leben für einen baldigen Tod rettete.
Von Nachtwachen, Eilmärschen und der Mittagsonne eines heißen Spätsommertages ermattet, kam Alexander mit seinen Truppen zum Kydnos, einem klaren und kalten Bergstrome, der nach Tarsus hinabströmt. Schnell und nach dem Bade verlangend, warf er Helm, Harnisch und Kleid ab und eilte in den Strom; da überfiel ihn ein Fieberschauer, er sank unter; halbtot, bewußtlos wurde er aus dem Strom gezogen und in sein Zelt getragen. Krämpfe und brennende Hitze schienen die letzten Zeichen des Lebens, das zu erretten alle Ärzte verzweifelten; die Rückkehr des Bewußtseins wurde zur neuen Qual; schlaflose Nächte und der Gram um den nahen Tod zehrten die letzte Kraft hinweg. Die Freunde trauerten, das Heer verzweifelte; der Feind war nah, niemand wußte Rettung. Endlich erbot sich der akarnanische Arzt Philippos, der den König von Kindheit an kannte, einen Trank zu bereiten, der helfen werde; Alexander bat um nichts als eilige Hilfe; Philippos versprach sie. Zu derselben Zeit erhielt Alexander von Parmenion ein Schreiben, das ihm Vorsicht empfahl: Philippos, der Arzt, habe von Dareios tausend Talente und das Versprechen, mit einer Tochter des Großkönigs vermählt zu werden, um Alexander zu vergiften. Alexander gab den Brief seinem Arzte und leerte, während jener las, den Becher. Ruhig las der Arzt, er wußte sich aller Schuld rein; er beschwor den König, ihm zu vertrauen und zu folgen, bald werde dann sein Leiden vorüber sein; er sprach mit ihm von der Heimat, von seiner Mutter und seinen Schwestern, den nahen Siegen und den wunderreichen Ländern des Ostens; seine treue Sorgfalt ward durch des Königs baldige Genesung belohnt; Alexander kehrte zurück in die Reihen seiner Makedonen.
Die Kriegsoperationen wurden mit doppeltem Eifer fortgesetzt. Die Landschaft Kilikien war in der Kette der persischen Satrapien der Ring, der die des vorderen und oberen Asiens zusammenhielt. Die stärkste Defensivstellung des Perserreiches gegen den Westen hatte Alexander mit den Pässen des Tauros rasch genommen; er mußte sich des ganzen Gebietes an ihrem Südabhange versichern, um die zweite Paßregion, die des amanischen Gebirges gegen Syrien, gewinnen und behaupten zu können. Während Parmenion mit den Söldnern und Bundestruppen, mit den thessalischen Ilen und den Thrakern des Sitalkes ostwärts vorrückte, die Pässe nach dem oberen Asien zu besetzen, ging der König westwärts, um sich der Straße nach Laranda und Ikonion, des sogenannten rauhen Kilikiens zu versichern, dessen Bewohner, freie räuberische Bergvölker wie ihre pisidischen Nachbarn, leicht die Verbindung mit Kleinasien stören konnten.
Er zog von Tarsos nach der Stadt Anchiale, die, von Sardanapal gegründet, das Standbild dieses assyrischen Königs aufbewahrte, mit der merkwürdigen Inschrift: »Anchiale und Tarsos hat Sardanapal an einem Tage gegründet; du aber, Fremdling, iß, trinke, liebe; was sonst der Mensch hat, ist nicht der Rede wert.« Dann kam er nach Soloi, der Heimat der »Soloikismen«, die, obschon griechischen Ursprungs, den Persern so anhing, daß Alexander nicht nur eine Besatzung in der Stadt zurückließ, sondern ihr eine Buße von zweihundert Talenten Silbers auferlegte. Von hier aus machte er mit drei Phalangen und mit den Schützen und Agrianern einen Streifzug in das rauhe Kilikien; in sieben Tagen hatte er teils durch Gewalt, teils in Güte die Unterwerfung dieser Gebirgsbewohner vollendet, damit seine Verbindung mit den westlichen Provinzen gesichert. Er kehrte nach Soloi zurück; er empfing hier von seinen Befehlshabern in Karien die Nachricht, daß Othontopates, der noch die Seeburg von Halikarnaß gehalten, in einem hartnäckigen Gefecht bewältigt, daß mehr als 1000 Mann gefangen seien. Zur Feier des glücklichen begonnenen Feldzuges und der Wiedergenesung des Königs wurden in Soloi mannigfache Festlichkeiten veranstaltet; durch das große Opfer, das dem Asklepios gebracht wurde, durch den Festaufzug des gesamten Heeres, durch den Fackellauf, durch die gymnischen und künstlerischen Wettkämpfe mag in den, der hellenischen Sitte fast schon entwöhnten Soliern die Erinnerung an die Heimat und ihre Vorfahren erweckt worden sein; nun war die Zeit der Barbaren vorüber, hellenisches Leben gewann Raum in den Ländern vieljähriger Knechtschaft; hellenischer Ursprung, sonst inmitten asiatischer Barbarei verachtet und vergessen, wurde ein großes Recht. Alexander gab den Soliern demokratische Verfassung; wenige Wochen später, gleich nach der entscheidenden Schlacht, sandte er Befehl, ihnen die Brandschatzung zu erlassen und ihre Geiseln zurückzugeben.
Nach Tarsos zurückgekehrt, ließ der König seine Ritterschaft unter Philotas' Führung über das aleische Feld an den Pyramosstrom vorrücken, während er selbst mit dem übrigen Heere an der Küste entlang über Magarsos nach Mallos zog, zwei Städten, in denen es hellenische Erinnerungen gab, an die der König anknüpfen konnte; namentlich in Mallos hatte sich das Volk schon vor dem Erscheinen Alexanders gegen seine bisherigen Unterdrücker erhoben; den blutigen Kampf zwischen der persischen und der Volkspartei entschied und stillte erst Alexanders Erscheinen; er erließ der Stadt, die ihren Ursprung von Argos herleitete wie das makedonische Königshaus, den Tribut, den sie bisher an den Großkönig gezahlt, gab ihr die Freiheit, ehrte ihren Gründer Amphilochos von Argos mit Heroenfeier.
Noch während des Aufenthaltes in Mallos erhielt Alexander die Nachricht, daß der König Dareios mit einem ungeheuren Heere vom Euphrat herangerückt sei, und bereits einige Zeit in der syrischen Stadt Sochoi, zwei Tagereisen von den Pässen entfernt stehe. Alexander berief sofort einen Kriegsrat; alle waren der Meinung, man müsse eiligst aufbrechen, durch die Pässe vorrücken, die Perser, wo man sie auch finde, angreifen. Der König befahl, am folgenden Morgen aufzubrechen. Der Marsch ging von Mallos um den tiefeinschneidenden Meerbusen hin nach Issos.
Von Issos führen zwei Wege nach Syrien; der eine, beschwerlichere, geht erst nordwärts (nach Topra Kalessi), dann ostwärts durch Schluchten und Pässe über die amanischen Berge; Alexander wählte diesen nicht, seinen Soldaten wären durch den Wechsel von Berg und Tal und durch die Unwegsamkeit der Gegend doppelt ermüdet an den Feind gekommen; und er durfte sich nicht früher von der Küste dieser Bucht entfernen, als bis sie ganz in seiner Gewalt und den feindlichen Schiffen gesperrt war. Er rückte, mit Zurücklassung der Kranken, die im Rücken der Armee am sichersten waren, von Issos aus auf der gewöhnlichen und den Griechen durch Xenophons Beschreibung bekannten Straße südwärts an der Meeresküste hin, durch die sogenannten Strandpässe nach der Küstenstadt Myriandros, unfern vom Eingang der syrischen Hauptpässe (Pässe von Bailan), um von hier aus mit dem nächsten Morgen in die Ebene von Syrien und nach Sochoi aufzubrechen. Über Nacht begann heftiges Unwetter, es waren die ersten Novembertage; Sturm und Regen machten den Aufbruch unmöglich; das Heer blieb im Lager von Myriandros, etwa drei Meilen südwärts der Strandpässe; in wenig Tagen hoffte man den Feind auf der Ebene von Sochoi zur entscheidenden Schlacht zu treffen.
In der Tat, entscheidend mußte das nächste Zusammentreffen der beiderseitigen Heere werden. Das persische Heer zählte nach Hunderttausenden, unter diesen hellenische Söldner, mit den jüngst unter dem Akarnanen Banor und dem Thessaler Aristomedes gelandeten 30 000; unter der Masse asiatischen Kriegsvolkes bei hunderttausend Mann schwerbewaffnetes Fußvolk (Kardaker) und die gepanzerten persischen Reiter. Dareios vertraute auf diese Macht, auf seine gerechte Sache, auf seinen Kriegsruhm; er glaubte gern den stolzen Versicherungen seiner Großen und — so wird erzählt — einem Traume kurz vor dem Auszuge aus Babylon, der ihm günstig genug von den Chaldäern gedeutet war; er hatte das makedonische Lager in dem Scheine einer ungeheuren Feuersbrunst, den makedonischen König in persischer Fürstentracht durch Babylons Straßen reiten, dann Roß und Reiter verschwinden sehen. So der Zukunft sicher, war er über den Euphrat gezogen; umgeben von der ganzen kriegerischen Pracht eines »Königs der Könige«, begleitet von seinem Hofstaat und Harem, von den Harems der persischen Satrapen und Fürsten, von den Scharen der Eunuchen und Stummen, zu den Hunderttausenden unter Waffen eine endlose Karawane geschmückter Wagen, reicher Baldachine, lärmenden Trosses, lagerte er nun bei Sochoi; hier in der weiten Ebene, die ihm Raum gab, die erdrückende Übermacht seines Heeres zu entwickeln und namentlich seine Reitermassen wirksam zu verwenden, wollte er den Feind erwarten, um ihn zu vernichten.
Es soll Arsames gewesen sein, der aus Kilikien flüchtend ins Lager die erste Nachricht von Alexanders Nähe, von dessen Anmarsch brachte; nach dem, was er meldete, schien der Feind über die amanischen Pässe anrücken zu wollen; man erwartete täglich die Staubwolke im Westen. Es verging ein Tag nach dem anderen, man wurde gleichgültig gegen die Gefahr, die nicht näher kam; man vergaß, was schon verloren war; man spottete des Feindes, der das enge Küstenland nicht zu verlassen wage, der wohl ahne, daß die Hufe der persischen Rosse hinreichen würden, seine Macht zu zertreten. Nur zu gern hörte Dareios die übermütigen Worte seiner Großen: der Makedone werde, eingeschüchtert durch die Nähe der Perser, nicht über Tarsos hinausgehen, man müsse ihn angreifen, man werde ihn vernichten. Vergebens widersprach der Makedone Amyntas: nur zu bald werde Alexander den Persern entgegenrücken, sein Säumen sei nichts als ein Vorzeichen doppelter Gefahr; um keinen Preis dürfe man sich in die engen Täler Kilikiens hinabwagen, das Feld von Sochoi sei für die persische Macht das geeignete Schlachtfeld, hier könne die Menge siegen oder besiegt sich retten. Aber Dareios, mißtrauisch gegen den Fremdling, der seinen König verraten, durch die Schmeichelreden seiner Großen und durch die eigenen Wünsche berauscht, endlich durch die Unruhe der Schwäche und durch sein Verhängnis vorwärtsgetrieben, beschloß, die Stellung von Sochoi aufzugeben und den Feind, der ihn meide, aufzusuchen. Das unnötige Heergerät, die Harems, der größte Teil des Schatzes, alles, was den Zug hindern konnte, wurde unter Kophenes, dem Bruder des Pharnabazos, nach Damaskos gesandt, während der König, um den Umweg über Myriandros zu meiden, durch die amanischen Pässe nach Kilikien einrückte und in Issos ankam. Dies geschah an demselben Tage, da Alexander nach Myriandros gezogen war. Die Perser fanden in Issos die Kranken des makedonischen Heeres, sie wurden unter grausamen Martern umgebracht; die frohlockenden Barbaren meinten, Alexander fliehe vor ihnen; sie glaubten, er sei von der Heimat abgeschnitten, sein Untergang gewiß. Ungesäumt brachen die Völker auf, die Fliehenden zu verfolgen.
Allerdings war Alexander abgeschnitten; man hat ihn der Unvorsichtigkeit angeklagt, daß er die amanischen Tore nicht besetzt, daß er keine Besatzung in Issos zurückgelassen, sondern die zurückbleibenden Kranken einem grausamen Feinde preisgegeben habe; sein ganzes Heer, sagt man, hätte elend untergehen müssen, wenn die Perser eine Schlacht vermieden, das Meer durch ihre Flotte, die Rückzugslinie Alexanders durch eine hartnäckige Defensive gesperrt, jedes Vorrücken durch ihre Reiterschwärme beunruhigt und durch Verwüstungen, wie sie Memnon geraten, doppelt gefährlich gemacht hätten. Alexander kannte die persische Kriegsmacht; er wußte, daß die Verpflegung von so vielen Hunderttausenden auf seiner Marschlinie und in dem engen Kilikien auf längere Zeit eine Unmöglichkeit war, daß jenes Heer, nichts weniger als ein organisches Ganzes zu einem System militärischer Bewegungen, durch die er hätte umgarnt werden können, unfähig sei, daß im schlimmsten Falle eine Reihe rascher und kühner Märsche von seiner Seite jene unbehilfliche Masse zum Nachrücken gezwungen, verwirrt, aufgelöst und jedem Überfall bloßgegeben hätte. Er hatte nicht erwarten können, daß die Perser das für sie so günstige Terrain aufgeben, daß sie gar in die enge Strandebene am Pinaros vorrücken würden.