Indien zerfiel damals in eine größere Zahl selbständiger mohammedanischer oder Hindu-Reiche. Eines davon war Malabar, der Küstenstrich vom Südkap Vorderindiens bis zum Mount Dellij auf 8° N. Breite; es bestand aus verschiedenen kleineren Herrschaften unter Radschahs, über die der Samorin (Herr der See) von Kalikut die Oberhoheit besaß. Das Übergewicht dieser Stadt lag in ihrem Handel nach Ägypten und Persien. Ihn vermittelten in der Hauptsache arabische Kaufleute und Schiffer, doch auch Mauren aus Tunis und Algier sowie Juden des Mittelmeeres waren daran beteiligt. Im Mittelmeer aber standen sich Christen und Mohammedaner feindlich gegenüber, und die Verdrängung dieser von der Pyrenäischen Halbinsel hatte die ganze mohammedanische Welt bis nach Indien hin erregt.
Da die Portugiesen hier in den Mohammedanern Erbfeinde vorfanden, war es begreiflich, daß diese überall ihr bisheriges Handelsmonopol gegen die christlichen Eindringlinge verteidigten. Die Fremdlinge wurden beim Samorin, der ihnen zuerst günstig gesinnt war und die Erlaubnis zum Handel gegeben hatte, und bei den Indern überhaupt als Seeräuber und Kundschafter für spätere Eroberungen verdächtigt. Die Lage der Portugiesen wurde hierdurch in Kalikut bald unhaltbar; nicht nur der Handel mußte wieder abgebrochen werden, sondern man ging auch gewalttätig gegen sie vor, und Vasco selbst wurde hier kurze Zeit gefangen gehalten. Man verließ deshalb den Hafen, besuchte noch die Stadt Kananor, deren Herrscher, auch ein Vasall des Samorin, die Fremden gut aufnahm, und rüstete dann auf den Anjediven-Inseln die Schiffe zur Rückreise aus. Auch hier wurde vom benachbarten Goa, dem Haupthafen des Reiches Bidschapur, ein durch Wachsamkeit jedoch glücklich vereitelter Überfall auf sie versucht. Im Dezember 1498 wurde mit dem Einsetzen des NO.-Monsune die Rückreise über Mogdischuh, Melinde, Sansibar angetreten und im Hochsommer 1499 Lissabon erreicht.
Der Jubel in Portugal war groß. Der Weg nach Indien war gefunden, und die mitgebrachten Waren versprachen reichen Handelsgewinn; man sah aber auch, daß der Handel wegen der Mohammedaner nur mit den Waffen in der Hand und mit Rüstungen für ernste Kriegsfälle betrieben werden könne. Dementsprechend wurden die nächsten Expeditionen ins Werk gesetzt.[25]
Schon am 9. März 1500 lief ein Geschwader von 13 Schiffen unter Pedro Alvarez Cabral aus. Nach Anweisung Vascos beabsichtigte Cabral, von der Guineaküste direkt südlich bis zur Breite des Kaps zu steuern und dieses dann mit den Westwinden zu umsegeln. Durch den Äquatorialstrom und östliche Winde stark nach Westen versetzt, sichtete er im April unter 14° S. Breite die Küste Brasiliens; er nahm das Land in Besitz und sandte ein Schiff mit der Meldung heim, worauf auch schon 1501 eine Expedition zur näheren Erforschung dahin abging. Auf dem Wege zum Kap kenterten in einem Sturme 4 Schiffe, 2 wurden versprengt, und nur mit 6 Schiffen langte man Ende August in Kalikut an. Hier spielte sich derselbe Vorgang wie bei der ersten Fahrt ab; zuerst wurde man gut aufgenommen, dann aber führten die Umtriebe der Araber wieder zu Feindseligkeiten, die schließlich die Zerstörung von 13 großen arabischen Schiffen, das Bombardement der Stadt und den Abbruch aller Verhandlungen zur Folge hatten. Aber verschiedene Fürsten der Malabarküste, Vasallen vom Samorin und eifersüchtig auf ihren Oberherrn, erlaubten nun gerade den Handel in ihren Städten, ja sogar die Anlage von Faktoreien, so in Kananor und Cochin. Mit reichen Gewürzladungen trafen die Schiffe am 31. Juli 1501 in der Heimat ein, so daß die Reise trotz der großen Verluste — auf der Rückreise blieb noch ein Schiff — ungeheuren Gewinn abwarf. Einem kleinen, auch im ganzen erfolgreichen Geschwader von 4 Schiffen, das bereits im März 1501 abgegangen war und auf seiner Fahrt Ascension und die wichtige Trinkwasserstation St. Helena entdeckt hatte, folgte nun im Frühjahr 1502 eine mächtige Flotte von 20 wirklichen Kriegsschiffen mit 800 Soldaten unter Vasco de Gama, um in Indien dauernd festen Fuß zu fassen. Auf der Hinreise wurden Faktoreien an der Ostküste Afrikas in Sofala, Mozambique und Kilwa gegründet, in Indien wurden die erlittenen Schädigungen an Kalikut und Goa gerächt, die portugiesische Stellung in Kananor und Cochin gestärkt, der arabische Handel nach Möglichkeit geschädigt und bei der Rückkehr 1503 zu diesem Zwecke und zum Schutz der Faktoreien zum ersten Male eine Flottenabteilung als ständige Macht in den indischen Gewässern zurückgelassen. Die Unternehmungen der nächsten Jahre brachten die Erbauung von steinernen Forts in den genannten Städten Ostafrikas, die Besetzung der Insel Socotora (jetzt Sokotra) am Eingang des Roten Meeres, Festungsbauten auch in Kananor, Cochin, Kollum, deren Radschahs sich von Kalikut losgesagt und sich zu Vasallen Portugals erklärt hatten, sowie die Inbesitznahme der Anjediven-Inseln, die einen besonders günstigen Platz als Treff- und Sammelpunkt der Schiffe bildeten; damit waren auch Stützpunkte für den Handel und die weitere Ausdehnung der Macht geschaffen, und in derselben Weise schritt man nun durch Anlage neuer Stützpunkte über Malabar hinaus nach Norden und nach Osten in den indischen Archipel hinein fort.
Eine Gründung eigentlicher Kolonien, d. h. die Inbesitznahme weiter Ländereien, ist fast nirgend erfolgt, es blieb nur das Bestreben maßgebend, den Gewürzhandel ganz in die Hand zu bekommen. Dazu war es vorteilhaft, mit den einheimischen Fürsten nach Möglichkeit in Frieden zu leben, aber notwendig, die Araber zu verdrängen. Diejenigen indischen Herrscher, die die Errichtung von Forts in ihren Städten zuließen oder sich doch den Anordnungen Portugals fügten und die Anlage von Faktoreien erlaubten, traten in das Verhältnis der Bundesgenossenschaft, die anderen waren beständigen Belästigungen und Angriffen ausgesetzt. In den von Portugal beherrschten Häfen wurden Handelsvorschriften erlassen, Maße, Gewichte und Preise für die Waren festgesetzt und die Araber vom Geschäft ausgeschlossen. Man hob den Handel dieser Plätze dadurch, daß man ihre Schiffahrt schützte, die Schiffe aller indischen Städte zuließ, ja sie sogar, wenn sie auch für andere Häfen bestimmt waren, zum Anlaufen zwang, während man den Handel der Orte, die sich widerspenstig zeigten und wo die Araber noch Zutritt hatten, schädigte.
Der ausgedehnte Sicherheitsdienst zum Schutz des eigenen Handels und des der begünstigten Städte in den indischen Gewässern, die Vernichtung des arabischen Handels und die Unternehmungen zur Gründung neuer Stützpunkte zur Erweiterung und Erhaltung der Macht erforderten ständige Seestreitkräfte; die Besetzung der Forts und die Kämpfe am Lande machten die Einrichtung von Garnisonen und die Aufspeicherung von Kriegsmaterial notwendig. Die Mittel zu allem diesem zu liefern, war die Aufgabe der Flotten, die mit immer größeren Schiffen nun ununterbrochen nach Indien ausliefen und die Waren des Ostens heimbrachten.
Verhältnismäßig schnell, in etwa 40 Jahren, aber in ununterbrochenen Kämpfen mit bedeutenden Streitmitteln auf beiden Seiten, erweiterte sich die portugiesische Macht bis zur höchsten Blüte. Flotten von 30–40 Kriegsschiffen wurden zur Eroberung großer Städte, wie z. B. Goas, Malakkas, zusammengezogen; gegen das Reich Kambaya, nördlich vom Reiche Bidschapur, wurde im Jahre 1529 eine Expedition von 400 Fahrzeugen aufgeboten. Einheimische Fürsten stellten ähnliche Flotten und Heere bis zu 40000 Mann, einmal sogar 90000, zur Vertreibung der Portugiesen auf. Außer den Eingeborenen zeigte sich auch ein anderer mächtiger Feind, die Ägypter. Nach der Festsetzung der Portugiesen in Malabar konnten die arabischen und persischen Händler die Gewürze nur auf dem viel weiteren Wege aus Malakka und Sumatra beziehen, jedoch auch am Eingang zu diesen Gewässern, vor den Malediven und Ceylon, erschienen schon 1505 die Eindringlinge; den Eingang zum Roten Meere hatten sie besetzt und 1507 den ersten Versuch gemacht, sich der Stadt Ormuz am Eingang des persischen Golfes zu bemächtigen. Da wandten sich die Herrscher von Kalikut, Kambaya, Ormuz und Aden um Beistand an Ägypten und fanden hier, unterstützt durch die Genueser und Venetianer, volles Entgegenkommen, denn Ägypten, Venedig und Genua litten gleichfalls unter dem Abschneiden des alten Verkehrsweges mit Indien. Der Sultan Ägyptens führte infolgedessen beim Papst Klage über „Verfolgung des Mohammedanismus durch die Portugiesen“ unter Androhung von Gewaltmaßregeln in Palästina. Der Papst schickte den Brief nach Lissabon, aber Portugal antwortete, es sei Ägypten lediglich um seinen Handel zu tun, und im übrigen sei es nur Christenpflicht, den Ungläubigen alle früheren Greueltaten zu vergelten. Da sandte 1508 Ägypten eine Flotte von 12 Schiffen nach Indien; sie wurde jedoch, trotz Vereinigung mit der Flotte vom Kambaya und nach einem ersten Erfolge einer schwächeren portugiesischen gegenüber, im Februar 1509 bei Diu durch 19 portugiesische Schiffe vollständig vernichtet. Auch spätere Unterstützungen von ägyptischer Seite in den Jahren 1510 und 1515 (27 Schiffe) und 1538 eine Expedition — nunmehr türkische, da die Türken inzwischen Ägypten unterworfen hatten — von 70 Segeln mit 7000 Mann konnten die Fortschritte Portugals nicht aufhalten. Zwar blieben Rückschläge infolge von Empörungen und mißglückte Unternehmungen nicht aus: in Malabar selbst mußte bis 1540 immer wieder mit dem Samorin gekämpft werden; manche Niederlassungen in Vorder- wie Hinterindien und im Archipel gingen zeitweise wieder verloren; die endgültige Festsetzung im Reiche Kambaya erforderte andauernde Kämpfe, bis sie schließlich auf friedlichem Wege durch Unterstützung des Landes gegen das sich im Norden ausbreitende Reich der Mongolen (des Großmoguls in Delhi), gelang — um das Jahr 1540 konnte sich Portugal aber doch als Herr des Handels im Indischen Ozean ansehen.
Seit 1505 waren Vizekönige von Indien bestellt; von ihnen haben am meisten zur Gründung der Macht beigetragen: Almeida 1505–1509, Alfonso d'Albuquerque („der Große“ genannt) 1509–1515 und Nuño da Cunha 1529–1539. Bei dem Tode des letztgenannten lag der Mittelpunkt der portugiesischen Macht im Osten auf der Westküste Vorderindiens, wo starke Festungen in Kananor (1504), Cochin (1504), Kalikut (1514), Goa (1511), Bassein und Diu (1534) erbaut waren und alle Küstenstaaten die Oberherrschaft anerkannt hatten.
Bassein, mit der Insel Salsette und Goa waren sogar abgetretener Landbesitz. Goa war eine nach allen Regeln der Kunst befestigte Stadt mit Magazinen und Werften und die Hauptstation der Seestreitkräfte für den Spezialdienst in den indischen Gewässern. Man hielt zu diesem Zweck eine beträchtliche Kriegsflotte, schon 1515 war sie 50 Segel stark von teilweise für die damaligen Zeiten großen Schiffe; englische und holländische Quellen sagen wenigstens, als ihre indischen Kompagnien dort im Anfange des 17. Jahrh. mit Schiffen von 500–800 tons aufgetreten seien, hätten die Portugiesen weit größere gehabt. Es ist allerdings dabei zu bemerken, daß die portugiesisch-spanischen Kriegsschiffe an Gefechtskraft den englischen und holländischen, auch den Schiffen der großen Kompagnien, dem Größenverhältnis entsprechend nicht gleichwertig waren, wie wir auch später sehen werden. Außerdem besaßen die Portugiesen eine große Zahl großer, offener Ruderschaluppen, Fregatten genannt, mit starker Bemannung von Eingeborenen; wenn auch ohne Geschütze, konnten diese Fahrzeuge bei Windstille dem Feinde sehr gefährlich werden.
Der Indische Ozean wurde im Westen beherrscht durch den Besitz von Ormuz (1516 erobert), durch die Stützpunkte in Kilwa, Mozambique, Sofala (1504) und auf der Insel Sokotora (1506); auch der Emir von Aden hatte (1530) die Oberherrschaft anerkannt. Im Osten und im indischen Archipel stützte sich die Macht Portugals auf den Besitz von Malakka (1511 erobert), von festen Plätzen auf Ceylon (z. B. Kolombo 1513), Sumatra, Java und auf den eigentlichen Gewürzinseln, den Sundainseln und Molukken (erste Niederlassung auf Ternate 1522).