Magalhaes, ein Portugiese, hatte mehrfach Fahrten nach Indien ausgeführt und als Offizier in Marokko gefochten; in Ungnade gefallen, trat er aus dem Dienste und beschäftigte sich mit Kosmographie und Nautik. Er verfolgte mit Aufmerksamkeit die ebengenannten Expeditionen sowie die Fahrten der Portugiesen in Indien nach Osten, auf denen diese die Molukken erreicht hatten. Da die portugiesischen Seeleute aus Ruhmredigkeit die Entfernung von Malakka nach den Molukken sehr übertrieben, kam Magalhaes auf den Gedanken, daß die allseitig ersehnten Inseln schon in spanischem Machtbereich lägen, und erbot sich, sie für Spanien auf dem Südwestwege aufzusuchen.
Am 20. September 1519 trat Magalhaes mit 5 Schiffen — 2 zu 130 tons, 2 zu 90 tons, 1 zu 60 tons — die Reise an. Er verfolgte die brasilianische Küste vom Kap Augustin ab südlich und erforschte sie genauer — besonders die Bucht von Rio de Janeiro und die La Platamündung —, in der Hoffnung, eine Straße nach dem von Balbao gefundenen Westmeere anzutreffen. Vom 31. März bis 24. August 1520 überwinterte er im St. Julian-Hafen (49° 15' S.). Wie alle seine Vorgänger auf ihren ersten großen Entdeckungsfahrten hatte auch er mit der Zaghaftigkeit seiner Besatzungen zu kämpfen; während des Winterquartiers kam es sogar zur offenen Meuterei eines Teiles. Am 21. Oktober erreichte er nach Verlust eines Schiffes durch Strandung das Kap Virgines und damit den Eingang der nach ihm benannten Straße, deren Tiefenverhältnisse es bald nach dem Einsegeln wahrscheinlich erscheinen ließen, daß man es diesesmal nicht mit einer Bucht, sondern mit einer Durchfahrt zu tun habe. Wiederum verlangte jetzt ein Teil seiner Untergebenen umzukehren und die weitere Lösung der Aufgabe einer neu und besser ausgerüsteten Expedition zu überlassen, aber Magalhaes blieb fest und setzte die Reise fort. Eines seiner besten Schiffe, das er zur Untersuchung eines Nebenkanals entsendet hatte, verließ ihn hier und kehrte nach Spanien zurück, während der Admiral schon nach zwölf Tagen — den Zeitverbrauch durch Untersuchung der verschiedenen Wasserstraßen und Wiedersammeln der Flottille abgerechnet —, am 28. November, bei Kap Pillar den Stillen Ozean erreichte.
Vom Kap Pillar aus richtete Magalhaes seinen Kurs gerade nach Norden, behielt bis zu 47° S. Breite die Küste in Sicht und setzte erst auf 37° S. seinen Kurs nach Nordwesten. Die westliche Begrenzung des südamerikanischen Festlandes war hierdurch erkannt.
Bei schönem Wetter und günstigem Winde, deshalb „Stiller Ozean“ benannt, aber unter harten Entbehrungen wurde das große Weltmeer durchfahren. Wasser und Proviant wurden knapp und kaum noch genießbar; Ratten und selbst das zum Schutz in der Takelage angebrachte Schamfielingsleder wurden gegessen, Skorbut trat infolgedessen auf und forderte Opfer. Der Kurs führte zwischen den Paumotu- und Markesas-Inseln hindurch; von den ersten wurde am 24. Januar 1521 ein unbewohntes Eiland (Puka-Puka?) besucht und am 4. Februar auf einem zweiten (Flint?) eine zweitägige Rast zum Fischen gemacht. Dann wurde die Reise zwischen den Gilbert- und Marschall-Inseln und zwischen diesen und den Karolinen hindurch fortgesetzt und nun der Kurs wieder nach Westen aufgenommen, bis man am 6. März auf die Ladronen (Guam und St. Rosa) stieß. Wohl wußte Magalhaes, daß sein Ziel, die Molukken, unter dem Äquator lag, aber er zog es vor, sich zunächst an Orten zu verproviantieren, die Schiffe auszubessern und auszuruhen, wo er voraussichtlich noch nicht die Portugiesen antraf. Er behielt deshalb den Westkurs bei und gelangte nach Ansegelung einiger kleinen Inseln zu den Philippinen (Zebu). Die Kaufleute dort waren bereits mit Portugiesen zusammengekommen, und man fand auch schon arabische Händler vor. Obgleich von den Arabern als Portugiese verdächtigt, wurde der Admiral doch von dem malaiischen Häuptling gut aufgenommen, fiel aber beim Versuche, hier festen Fuß zu fassen und den Häuptling als Vasallen Spaniens zum Oberherrscher der benachbarten Inseln zu machen, in einem Kampfe auf der kleinen Insel Mactun.
Wenn Magalhaes auch sein Ziel nicht mehr erreicht hat, so ist seine Expedition doch wohl die größte nautische Tat jener Zeit. Vasco da Gamas Reise bildete nur den Abschluß einer Reihe von Unternehmungen, die ihm schon tüchtig vorgearbeitet hatten, und die einzige große Fahrt über See unternahm er mit Hilfe geübter Lotsen. Kolumbus fuhr zwar wagemutig ins offene Meer, aber mit frischen Kräften und von Anfang bis zu Ende unter günstigen Wind- und Wetterverhältnissen. Magalhaes dagegen trat seine Reise in ein unbekanntes Weltmeer mit Schiffen an, die schon eine für damalige Zeit ungeheuere Leistung hinter sich hatten. So steht er von den drei kühnen Seeleuten wohl am höchsten da, und er fand auch, während die Fahrten der beiden anderen sofort und dann ununterbrochen wiederholt wurden, erst 50 Jahre später einen Nachfolger in Drake durch dessen Weltumsegelung.
Nach des Admirals Tode verließ das Glück die Expedition, deren Führung Sebastian de Elcano übernommen hatte. Infolge Verrates mußten die Schiffe nach großem Verluste Zebu verlassen; das seeuntüchtigste Schiff wurde wegen Mannschaftsmangels verbrannt, die beiden letzten Fahrzeuge erreichten unter Führung Eingeborener Borneo (Stadt Brunei). Trotz guter Aufnahme zuerst mußten sie auch von hier mit Zurücklassung einiger Gefangener fliehen, segelten östlich um die Insel und kamen am 8. November 1521 bei den Molukken (Insel Tidor) an. Hier stießen sie mit den Portugiesen, die um diese Zeit auf der benachbarten Insel Ternate Fuß faßten, zusammen, doch setzte man sich vorläufig friedlich auseinander, und die beiden Schiffe nahmen reiche Ladung an Bord. Als man Mitte Dezember die Weiterfahrt antrat, mußte ein Schiff wegen Seeuntüchtigkeit zurückbleiben. Das letzte, die „Viktoria“, segelte am 21. Dezember mit einer Besatzung von 47 Spaniern und 13 Indiern ab, erreichte über Timor und Neu-Amsterdam die afrikanische Küste, umschiffte am 18. und 19. Mai 1522 das Kap und traf, nach den größten Strapazen und Entbehrungen, Verlusten an Toten durch Krankheit und an Gefangenen (zuletzt noch beim Besuch der Kapverden von den Portugiesen gemacht), am 6. September in Spanien ein. Die erste Erdumsegelung war vollführt, nur 18 Europäer hatten die nahezu drei Jahre dauernde Reise überstanden, jedoch soll die Fracht an Gewürznelken des einen Schiffes die Kosten der ganzen Expedition gedeckt haben.
Das auf Tidor zurückgebliebene Schiff verließ die Insel am 6. April 1522 mit einer Besatzung von 50 Spaniern. Man beabsichtigte, durch den Stillen Ozean zurückzukehren,[74] und steuerte nach Nordosten. Nach monatelangem Umherirren war man aber genötigt, zu den Molukken zurückzugehen und sich in den Schutz der Portugiesen zu begeben. Das Schiff war wrack und nur noch 17 Spanier lebten. Sie und 12 Mann, die als Ansiedler auf Tidor zurückgelassen und bei der endgültigen Inbesitznahme Ternates durch die Portugiesen gefangen genommen waren, wurden absichtlich in ungesunden Orten festgehalten und erst nach langer Zeit nach Europa befördert. Nur drei Mann erreichten nach mehreren Jahren Spanien.
Die Kolonisation der auf dem Südwestwege entdeckten Länder war zunächst ziemlich bedeutungslos. Brasilien wurde von den Portugiesen im wesentlichen nur als eine Station für ihre indischen Flotten geschätzt. Der Handel dorthin war nur gering und wurde mehr von Franzosen betrieben, die sogar um 1516 auf kurze Zeit festen Fuß gefaßt hatten. Erst als 1530 die Spanier am La Plata reiche Minen entdeckten, wuchs in Portugal das Interesse für Brasilien. Man trat schärfer gegen fremden Handel auf und gründete planmäßig Niederlassungen, indem man große Lehen (capitanias) an Private gegen entsprechende Abgaben überließ. Jetzt begann die Kolonie sich zu entwickeln. Das Land wurde in Kultur genommen; die Eingeborenen behandelte man dabei ähnlich, wie die Spanier in ihren Besitzungen es taten, auch führte man wie diese Neger ein. Städte wurden gebaut, und nach und nach bildete sich ein lebhafter Handel mit dem Mutterlande aus. Auch diese Kolonie hatte von der Mitte des 16. Jahrh. an unter Angriffen der Engländer, Holländer und Franzosen zu leiden und Versuche der beiden letzten, sich festzusetzen, abzuwehren.
Im Südosten Amerikas nahmen die Spanier vom La Plata aus die Länder in Besitz. Die Kolonisierung begann mit der Gründung von Buenos-Ayres (1534) und Asuncion (1537) und machte rasche Fortschritte, so daß bald die Verbindung mit Peru und Chile hergestellt war und die Besiedelung der La Plata-Staaten teilweise auch von dort geschah.
Der „Stille Ozean“ gehörte zweifellos in den Machtbereich Spaniens, auf die Molukken aber machten beide Nationen Anspruch. Eine 1524 zur Regelung dieser Frage eingesetzte Kommission kam zu keinem Ergebnis, da beide Parteien bei ihrer Ansicht über die Lage der Inseln zur Demarkationslinie blieben und keine die Mittel besaß, der anderen ihre Fehler zu beweisen; die Differenz der Ansichten betrug 46 Längengrade.[28]