Die Reise ging über Loretto, Bologna, Venedig und Verona. Hier besichtigte er das Museo Maffei und sah im Hause Bevilacqua einige Antiken, die ihn erfreuten. Es waren die letzten, auf welchen sein Auge geweilt hat.
Kaum waren die Reisenden in die Berge gelangt, als Cavaceppi plötzlich bemerkte, daß Winckelmanns Züge einen ganz anderen, veränderten Ausdruck angenommen hatten, die Berge beängstigten ihn, die Bauart erregte seinen Abscheu. Bald erklärte Winckelmann, er habe keine Ruhe, wenn er diese Reise fortsetze und bat nach Welschland umzukehren. Mit Mühe brachte ihn Cavaceppi bis Regensburg, hier aber sprach er den festen Entschluß aus, zurückzureisen. Cavaceppi beredete ihn noch bis Wien sein Begleiter zu sein, dort trennten sie sich. Winckelmann bekam einen Fieberanfall und hütete einige Tage das Bett. Er schreibt an Stosch: »Da mir dieser sehnlichste Wunsch vergällt ist, so bin ich überzeugt, daß für mich außer Rom kein wahres Vergnügen zu hoffen ist.«
Forscht man nach den Ursachen dieses traurigen Zustandes, so bieten sich nur Vermutungen dar. Zu Grunde lag ohne Zweifel eine nervöse Abspannung, die sich seit lange vorbereitet hatte und bei diesem Anlaß zum Ausbruch kam. Selbst bei jener Trunkenheit im Vorgefühl der vermeintlichen Wonnen, denen er entgegengeht, ist Überreizung im Spiel. Wurde ihm nun der Gegenstand, der jene fieberhafte Thätigkeit unterhielt, plötzlich entzogen, so mußte bei dem geringsten Gegenstoß herabstimmender Ursachen ein Umschlag erfolgen. Diesen Choc brachten die Reisestrapazen. Es ist also die Unterbrechung der ruhigen, bequemen römischen Lebensgewohnheiten, das römische Heimweh. Rom, römisches Leben und Glück war in unermeßliche Ferne gerückt, Deutschland, an das er stets mit Widerwillen gedacht, hatte ihn wieder. Aber das Vaterland, das er so oft gescholten, schien ihn, als er es wieder betreten wollte, zürnend von sich zu stoßen.
Zugeben muß man, daß die angeführten Ursachen keine ganz befriedigende Erklärung geben. Es bleibt etwas rätselhaftes zurück. Ist es die Ahnung einer auf der Reise drohenden Gefahr, eine Stimme, die ihm zuraunt, daß er nur Rom verlassen habe, um seinem Untergange entgegenzugehen? Er muß nach Rom zurück, wie Orest nach dem heiligen Haag zu Delphi; da läuft er, ganz im Sinn der alten Schicksalsidee, dem Verhängnis in die Arme.
Am 28. Mai reiste er von Wien ab und kam am 1. Juni in Triest an. Gleich nach seiner Ankunft kommt er mit dem Mann in Berührung, dessen Opfer er werden sollte. Eine Woche wartet er auf eine Schiffsgelegenheit nach Venedig und stets bleibt er in Gesellschaft dieses Elenden. Einige Goldmünzen, die ihm Winckelmann zeigt, erregen dessen Habsucht, er faßt den Plan ihn zu ermorden und bringt ihn am Morgen des 8. Juni zur Ausführung. Die Einzelheiten des Mordes sind schrecklich und sollen hier nicht erzählt werden. Einsam, unerkannt, fern von allen, die ihn kennen und lieben, fällt er seinem Geschick zum Opfer.
Auch an dieser letzten Woche seines Lebens bleibt manches rätselhaft, wie konnte der Mann, der mit den Edelsten seiner Zeit verkehrt und sich deren Freundschaft erfreut hatte, der Mann, dem nur die höchste Schönheit hellenischer Kunst gut genug war, so lange mit einem verkommenen Lumpen vertrauten Verkehr pflegen; was hielt ihn überhaupt eine ganze Woche in Triest fest, da er doch, wenn keine Schiffsgelegenheit war, auf dem Landwege in weit kürzerer Zeit nach Venedig kommen mochte.
»Jene Macht, die über dem Menschenleben waltet, die allgegenwärtig ist in seinen äußeren Zufällen wie in den Bewegungen des tiefen Innern, sie hatte ihn erst unter Hemmungen aller Art erzogen, dann aber, nach fast vierzig Prüfungsjahren, ihm alles von Gütern und Preisen des Lebens, dessen seine Natur fähig war, reichlich gewährt, erfüllte Wünsche, Erkenntnis, Schaffen, Achtung, Ruhm, Freiheit, Lebensgenuß, Freundschaft; alles hatte sich in 13 Jahren zusammengedrängt. Dies Maß war nun voll, nach 13 Jahren war das letzte Sandkorn verronnen. Und wie er damals aus Dunkelheit und Dienstbarkeit mit einem Schritt in ein neues, freies, fruchtbares Leben hinein versetzt worden war, in dem er wie in einer neuen Geburt, sich erst das Leben anzufangen schien: so sollte nun auch der Übergang von dieser Sonnenhöhe des Lebens in die Nacht, wo niemand mehr wirken kann ein plötzlicher sein, und wiederum knüpft er sich an eine Reise über die Alpen. Jener unwiderstehliche Zug, der ihn einst nach Rom brachte, seiner Bestimmung, seinem Glück entgegen, er trieb ihn jetzt in die Netze des Todes.«
»So war er denn auf der höchsten Stufe des Glücks, das er sich nur hätte wünschen dürfen, der Welt entschwunden. Ihn erwartete sein Vaterland, ihm streckten seine Freunde die Arme entgegen, alle Äußerungen der Liebe, deren er so sehr bedurfte, alle Zeugnisse der öffentlichen Achtung, auf die er so viel Wert legte, warteten seiner Erscheinung, um ihn zu überhäufen. Und in diesem Sinne dürfen wir ihn wohl glücklich preisen, daß er von dem Gipfel des menschlichen Daseins zu den Seligen emporgestiegen, daß ein Schrecken, ein schneller Schmerz ihn von den Lebendigen hinweggenommen. Die Gebrechen des Alters, die Abnahme der Geisteskräfte hat er nicht empfunden, die Zerstreuung der Kunstschätze, die er, obgleich in anderem Sinn vorausgesagt, ist nicht vor seinen Augen geschehen, er hat als Mann gelebt und ist als ein vollständiger Mann von hinnen gegangen. Nun genießt er im Andenken der Nachwelt den Vorteil, als ein ewig Tüchtiger und Kräftiger zu erscheinen: denn in der Gestalt, wie der Mensch die Erde verläßt, wandelt er unter den Schatten« (Goethe).