Por este mismo año, y en ocasión no menos importante, hubo de invocar el Gobierno de Washington la "Doctrina de Monroe". Decíase desde 1846 que el general Flores preparaba desde Europa una expedición con la que iba a atentar contra la soberanía de la República del Ecuador, deseoso de ganar la Presidencia.
En 9 de diciembre de ese año, Stanhope Prevost, cónsul de los Estados Unidos en Lima, había informado a su Gobierno sobre los planes de dicho General. Preocupado Buchanan, Secretario de Estado, por lo que pudiera ocurrir, encargó a los funcionarios de su Gobierno en Europa que investigaran lo que hubiera de cierto en el particular; y como se comprobara que los planes expedicionarios de Flores no ofrecían peligro, así se le hizo saber a Prevost, para que lo pusiera en conocimiento del Presidente del Perú, en un despacho, fechado en 24 de marzo de 1847, en el que además se hizo alusión a que el Gobierno de España había dado la seguridad de que era completamente ajeno a la expedición.
En 13 de mayo de 1848 el propio Buchanan dirigió un despacho a Livingston, Ministro en el Ecuador, en el que después de hacerle una detenida exposición de las gestiones que había practicado la Secretaría de Estado, con relación a la proyectada expedición de Flores, le confiaba el encargo siguiente:
Usted le hará saber al Ministro de Relaciones Exteriores del Ecuador que la intervención o la presión directa o indirecta de los gobiernos europeos en los asuntos de los Estados independientes del Continente Americano, jamás será vista con indiferencia por el Gobierno de los Estados Unidos. Antes al contrario, cuando menos, se pondrá en ejecución nuestra fuerza moral para evitar que se realice esa intervención.
(1852). En 22 de febrero de 1850 el Ministro de Relaciones Exteriores de la República de Santo Domingo se dirigió a los Cónsules de los Estados Unidos, la Gran Bretaña y Francia, pidiéndoles que ocurrieran a sus respectivos Gobiernos a fin de que éstos promediaran y pusieran término a la guerra que venía sosteniendo aquella República con Haití. Las tres poderosas naciones aceptaron el encargo e iniciaron sus gestiones; y en la primavera del año 1851 obtuvieron del Gobierno Haitiano una solución que al parecer conjuraba el conflicto. Y como hubiera rumores de que Inglaterra acariciaba el proyecto de establecer una estación carbonera en la bahía de Samaná, los Estados Unidos se previnieron. Así lo revela una comunicación que en 17 de diciembre de 1852 le dirigió Everett, Secretario de Estado, a Rives, Ministro en París, y que contiene éste, entre otros extremos:
Si le consintiéramos a alguna de las naciones que se distingue por su poderío marítimo, el obtener ventajas exclusivas en algunas de las islas antillanas, las otras potencias la querrían imitar y en definitiva el Archipiélago se convertiría en un teatro de luchas por alcanzar territorios y ventajas, lo que sería fatal para la paz del mundo.
(1858). Por el otoño del año 1858 llegó a conocimiento del Gobierno de Washington que en España se preparaba una expedición militar contra Méjico, y en 21 de octubre Cass, Secretario de Estado, le dió instrucciones a Dodge, Ministro en Madrid, para que le hiciera saber al Gobierno de España que aunque los Estados Unidos no podían evitar que una nación europea le declarase la guerra a una República de América, no consentirían que, como consecuencia de esa guerra, la primera alcanzara ventajas territoriales en perjuicio de la segunda.
Por esta misma época el Ministro de España en los Estados Unidos visitaba al Secretario de Estado para significarle que la demostración proyectada por su Gobierno sólo tenía por objeto demandarle al de Méjico una reparación de los perjuicios causados en las vidas y haciendas de muchos súbditos españoles; y como si esto fuera poco, en 2 de diciembre el Secretario de Estado se dirigió de nuevo al Ministro de los Estados Unidos en Madrid, encareciéndole le hiciera saber al Ministro de Relaciones Exteriores que los Estados Unidos consideraban a Méjico como completamente libre de futuras conquistas, y que cualquier empeño por adquirir territorios en esa República sería considerado como un acto de enemistad hacia los Estados Unidos.
Por este mismo año, y con otra ocasión, el Gobierno de Washington tuvo oportunidad de invocar la "Doctrina de Monroe".
Se decía que en territorio de los Estados Unidos se había preparado una expedición contra el Gobierno de Nicaragua, y éste, creyendo que a esa empresa no era ajeno el Gobierno de Washington, pidió protección a Francia y a Inglaterra. El Secretario de Estado del Gobierno de los Estados Unidos se dirigió al Gobierno de Londres, no sólo para afirmar que el Gobierno de Washington era ajeno a la referida expedición, sino para hacerle saber a la Gran Bretaña que ni a ésta ni a ninguna nación europea se le consentiría la realización de acto alguno de fuerza. He aquí algunos de los términos de la comunicación que al efecto hubo de dirigir Cass al Ministro en Londres en 26 de noviembre de 1858: