Guillaume fit rendre une ordonnance qui proscrivait de Hollande le culte catholique, comme le culte protestant était proscrit en France.
A ce manifeste, la guerre recommença: le duc d'Albe envoya contre les révoltés son propre fils, Frédéric de Tolède, qui leur prit Zutphen, Narden et Harlem, mais cet échec, loin d'abattre les Hollandais, sembla leur avoir donné une nouvelle force: tout se souleva; tout prit les armes, depuis le Zuyderzée jusqu'à l'Escaut; l'Espagne eut peur un instant, rappela le duc d'Albe, et lui donna pour successeur don Louis de Requesens, l'un des vainqueurs de Lépante.
Alors s'ouvrit pour Guillaume une nouvelle série de malheurs: Ludovic et Henri de Nassau, qui amenaient un secours au prince d'Orange, furent surpris par un des lieutenants de don Louis, près de Nimègue, défaits et tués; les Espagnols pénétrèrent en Hollande, mirent le siège devant Leyde et pillèrent Anvers.
Tout était désespéré, quand le ciel vint une seconde fois au secours de la république naissante. Requesens mourut à Bruxelles.
Ce fut alors que toutes les provinces, réunies par un seul intérêt, dressèrent d'un commun accord et signèrent, le 8 novembre 1576, c'est-à- dire quatre jours après le sac d'Anvers, le traité connu sous le nom de paix de Gand, par lequel elles s'engageaient à s'entr'aider à délivrer le pays de la servitude des Espagnols et des autres étrangers.
Don Juan reparut, et avec lui la mauvaise fortune des Pays-Bas. En moins de deux mois, Namur et Charlemont furent pris.
Les Flamands répondirent à ces deux échecs en nommant le prince d'Orange gouverneur général du Brabant.
Don Juan mourut à son tour. Décidément Dieu se prononçait en faveur de la liberté des Pays-Bas. Alexandre Farnèse lui succéda.
C'était un prince habile, charmant de façons, doux et fort en même temps, grand politique, bon général; la Flandre tressaillit en entendant pour la première fois cette mielleuse voix italienne l'appeler amie, au lieu de la traiter en rebelle.
Guillaume comprit que Farnèse ferait plus pour l'Espagne avec ses promesses que le duc d'Albe avec ses supplices.