Charles-Quint éleva la voix en faveur d'une princesse issue de la maison royale d'Arragon. En 1528, ses énergiques réclamations semblent allumer une guerre à laquelle la Flandre cherchera à rester étrangère, en vertu de ses vieux principes de neutralité commerciale.

Thomas Morus écrivait au cardinal Wolsey:

«L'on a remis au roi une lettre de monsieur d'Ysselstein, à laquelle ne paraît point étranger l'avis de madame Marguerite et de son conseil. En effet, le porteur de cette lettre de créance exposa, de la part de monsieur d'Ysselstein, que madame Marguerite et tous ses conseillers étaient désolés de ce que la guerre était déclarée à l'Empereur, et que l'on pouvait craindre la colère de Notre-Seigneur contre les peuples chrétiens, si les plus grands princes renoncent si aisément à l'espoir de la paix pour se combattre. Il ajouta que lors même que la guerre aurait lieu entre l'Angleterre et l'Espagne, il serait juste que l'Angleterre considérât l'amitié qu'elle a toujours portée à la Flandre et aux Pays-Bas et qu'elle la conservât à un peuple que rien n'affligerait plus que d'avoir le roi d'Angleterre pour ennemi. Le roi a répondu qu'il n'avait pour but que de s'opposer aux prétentions immodérées de l'Empereur de dominer sur toutes les nations. Quant à ce qui touchait les Pays-Bas, il n'avait pas, disait-il, oublié l'antique amitié qui les unissait à l'Angleterre, comme il l'avait déjà montré par ses actes, et bien que la guerre eût été déclarée, il s'était abstenu, à leur égard, de tout acte hostile... Depuis, le roi m'a fait appeler et m'a chargé de vous écrire que si les Pays-Bas étaient désolés de le compter pour ennemi, il ne le serait pas moins d'être celui des Pays-Bas.»

Hume dit à ce sujet: «Les inconvénients de la guerre furent bientôt sentis de part et d'autre. La défense faite aux Flamands d'acheter des draps en Angleterre empêchait les marchands anglais de s'approvisionner chez les fabricants, qui se virent eux-mêmes réduits à congédier leurs ouvriers.» On ne tarda pas à conclure une convention qui portait que les relations commerciales seraient maintenues, même en temps de guerre.

Les démêlés relatifs aux projets de divorce de Henri VIII contribuèrent à faire conclure, entre Charles-Quint et François Ier, la paix des dames, signée à Cambray, le 5 août 1529, par Marguerite d'Autriche et Louise de Savoie. Si l'Empereur renonce à la Bourgogne et rend la liberté aux princes français prisonniers à Madrid, moyennant une rançon de deux millions d'écus d'or, il sépare François Ier de tous ses alliés, expulse les Français de l'Italie, cette terre pour laquelle les Bayard et les Gaston de Nemours ont répandu leur sang, et obtient une renonciation formelle à tout droit de suzeraineté sur la Flandre et sur l'Artois.

Le roi de France déclarait de nouveau se désister de tout droit de rachat sur les châtellenies de Lille, de Douay et d'Orchies, qui se trouvaient réunies à jamais à la Flandre, ainsi que le Tournésis et les villes de Mortagne et de Saint-Amand.

(24 février 1529, v. st.). Le pape Clément VII sacre Charles-Quint empereur à Bologne.

En 1530, Charles-Quint, imitant l'exemple de Charlemagne, qui avait promulgué ses capitulaires ou livres carolins, publie la Caroline, encore suivie aujourd'hui dans plusieurs pays de l'Allemagne.

En 1532, il chasse de Hongrie les armées de Soliman au moment même où dans le nouveau monde Pizarre s'empare du Pérou.

Deux années (1533 à 1535) sont employées à la pacification de l'Italie et de l'Allemagne.