—Le tableau atteint son but, produit l'impression que je désirais. Prenez-le, il est à vous.
En 1481, Léonard reçut des moines de San Donato, à Scopetto, la commande d'un tableau pour le maître-autel: l'Adoration des Mages.
Dans l'esquisse qu'il en fit, il fit preuve d'une connaissance de l'anatomie et de l'expression des sentiments humains dans les mouvements du corps, telles qu'on ne les avait jamais vues chez aucun maître jusqu'à lui.
Il n'acheva pourtant pas ce tableau, comme plus tard il ne devait achever aucune de ses œuvres. A la poursuite de la perfection insaisissable, il se créait des difficultés que le pinceau ne pouvait vaincre. Selon les paroles de Pétrarque, «la trop grande force du désir en empêchait la réalisation».
La seconde femme de ser Pierro, madonna Francesca, mourut toute jeune. Il se maria une troisième fois avec Margareta, fille de ser Francesco di Jacopo di Gullelmo qui lui apporta en dot 365 florins. La belle-mère ne sympathisa pas avec Léonard, surtout après la naissance de ses deux fils, Antonio et Juliano.
Léonard était dépensier. Ser Pierro, bien que chichement, lui venait en aide. Monna Margareta accusa son mari de distraire le bien de ses enfants légitimes pour le donner à un «bâtard élevé par une chèvre de sorcière».
Parmi ses camarades à l'atelier de Verrochio il avait aussi des ennemis. L'un d'eux, se fondant sur la grande amitié existant entre le maître et l'élève, en un rapport anonyme, les accusa de sodomie. La calomnie avait un semblant de vérité en ce que, Léonard étant le plus bel adolescent de Florence, fuyait la société des femmes. «Tout son être reflétait un tel rayonnement de beauté, disait un de ses contemporains, que l'âme la plus triste se réjouissait à sa vue.»
Cette même année il abandonna l'atelier de Verrochio et s'installa seul, chez lui. Alors déjà on parlait de ses «opinions hérétiques» et de son «impiété». Le séjour à Florence devenait pour Léonard de plus en plus pénible. Ser Pierro procura à son fils une commande avantageuse de Lorenzo Medicis. Mais Léonard ne sut pas lui plaire. De ceux qui l'approchaient, Lorenzo exigeait avant tout une adoration de cour. Il n'aimait pas les gens hardis, originaux et libres. L'ennui de l'inaction s'empara de Léonard. Il entra même en pourparlers secrets par l'intermédiaire de l'ambassadeur d'Égypte, Caït Bey, avec le «diodorio» de Syrie afin d'entrer à son service au titre de principal constructeur, quoique sachant que pour cela, il devait se convertir au mahométisme.
Pour fuir Florence peu lui importait le pays où il devrait vivre. Il sentait qu'en ne la quittant pas, il serait perdu. Le hasard le sauva. Il inventa un luth multicorde en argent qui avait la forme d'une tête de cheval. Le son et l'aspect de cet instrument plurent à Lorenzo le Magnifique. Il proposa à l'inventeur de se rendre à Milan pour en faire don au duc de Lombardie, Ludovic le More.
En 1482, âgé de trente ans, Léonard quitta Florence et se rendit à Milan, non en qualité d'artiste peintre et de savant, mais seulement comme «musicien de cour», senatore di lira. Avant son départ, il écrivait au duc Sforza: