Après la mort de Giovanni, le séjour à Rome devint pénible à Léonard. L'incertitude, l'attente, l'inaction forcée l'énervaient. Ses livres, ses machines, ses essais, sa peinture, le dégoûtaient.
Léon X pour se défaire de Léonard qu'il n'avait pu encore recevoir, lui demanda de perfectionner la frappe de la monnaie papale. Ne dédaignant aucun ouvrage, fût-il le plus modeste, l'artiste exécuta cette commande dans la perfection, inventant une machine telle que les pièces de monnaie, inégales avant, en sortaient irréprochablement rondes.
A ce moment, par suite de ses anciennes dettes, l'état de ses affaires était tellement piteux, que la plus grande partie de ses appointements servait à payer les intérêts. Sans l'aide de Francesco Melzi, qui avait hérité de son père, Léonard aurait été réduit à la misère.
Durant l'été de 1514, il fut atteint de la malaria. C'était la première maladie sérieuse de son existence. Mais il n'admit pas de docteur auprès de lui et refusa tout médicament. Seul Francesco le soignait et chaque jour davantage Léonard s'attachait à lui; il estimait son amour simple et sincère qui faisait voir en lui au maître l'ange gardien de sa vieillesse.
L'artiste sentait qu'on l'oubliait et faisait parfois de vains efforts pour attirer l'attention.
Enfin, cédant aux prières de son frère Julien de Médicis, Léon X commanda à Léonard un petit tableau. Selon son habitude, remettant de jour en jour l'ouvrage, l'artiste s'occupa d'essais préparatoires, de perfectionnement de couleurs, d'inventions de nouveaux vernis.
En apprenant ces tâtonnements, Léon X s'écria avec un feint désespoir:
—Hélas! cet original ne fera jamais rien, car il songe à la fin avant d'entreprendre le commencement.
Les courtisans colportèrent la réflexion. L'arrêt de Léonard était prononcé. Léon X, grand connaisseur en matière d'art, avait exprimé sa condamnation. Pietro Bembo, Raphaël, le nain Baraballo et Michel-Ange pouvaient reposer en toute quiétude sur leurs lauriers: leur redoutable adversaire était anéanti.
Comme se donnant le mot, tout le monde se détourna de lui, l'oublia, comme on oublie les morts.