Déjà mécontentes de certaines résolutions prises en parlement dans l'année 1764, pour grever de taxes le commerce américain rendu libre avec les Antilles françaises, et pour limiter les payements en papier-monnaie et les exiger en espèces, les colonies ne se continrent plus à cette nouvelle. Elles regardèrent l'acte du timbre comme une atteinte audacieuse portée à leurs droits et un commencement de servitude si elles n'y résistaient pas: elles l'appelèrent la folie de l'Angleterre et la ruine de l'Amérique. Dans leur indignation unanime et tumultueuse, qui éclata en mouvements populaires et en délibérations légales, elles défendirent de se servir du papier marqué, contraignirent les employés chargés de le vendre à se démettre de leur office, pillèrent les caisses dans lesquelles il était transporté, et le brûlèrent. Les journaux américains, alors nombreux et hardis, soutinrent qu'il fallait s'unir ou mourir. Un congrès, composé des députés de toutes les colonies, s'assembla (7 octobre 1765) à New-York, et, dans une pétition énergique, se déclara résolu, tout en restant fidèle à la couronne, à défendre sans fléchir ses libertés. Faisant usage des armes redoutables qu'ils pouvaient employer contre l'Angleterre, les Anglo-Américains s'engagèrent mutuellement à se passer de ses marchandises, opposant ainsi l'intérêt de son commerce à l'ambition de son gouvernement. Une ligue de non-importation fut conclue, et, qui mieux est, observée. L'Amérique rompit commercialement avec la Grande-Bretagne.
Devant ces fortes manifestations et ces habiles mesures, la métropole céda. Un ministère nouveau, formé par le marquis de Rockingham, remplaça le cabinet que Grenville dirigeait avec une témérité si entreprenante. Franklin, entendu par la Chambre des communes, mit tant de clarté dans ses renseignements, tant d'esprit dans ses observations, tant de justesse dans ses conseils, qu'il contribua puissamment à ruiner l'acte du timbre, dont il fit sentir tout le poids pour l'Amérique et tout le péril pour l'Angleterre. Cet acte fut révoqué le 22 février 1766, mais avec une sagesse incomplète.
En effet, le gouvernement anglais renonça à une imprudente mesure, mais il ne se désista point du droit exorbitant qu'il s'était arrogé de la prendre. Il prétendait que le pouvoir législatif du parlement s'étendait sur toutes les parties du territoire britannique. La révocation de l'acte du timbre fut donc accompagnée d'un bill établissant que le roi, les lords et les communes de la Grande-Bretagne avaient le droit de faire des lois et des statuts obligatoires pour les colonies. Cette dangereuse théorie ne tarda point à recevoir une nouvelle application. Dans l'été de 1769, le gouvernement anglais, croyant que les colonies supporteraient plus facilement une taxe indirecte ajoutée au prix des objets de consommation qu'elles tiraient de la métropole, mit un droit sur le verre, le papier, le cuir, les couleurs et le thé. Il recommença ainsi la lutte qui devait aboutir cette fois à un entier assujettissement ou à une indépendance absolue des colonies.
L'Amérique résista à l'impôt des marchandises avec la même énergie et la même unanimité qu'à la taxe du timbre. La province de Massachussets, qui était la plus populeuse et la plus puissante, donna le signal de l'opposition. Elle avait provoqué la réunion du congrès de New-York en 1765, elle provoqua alors le renouvellement de la ligue coloniale contre l'importation des produits anglais. Son Assemblée ordinaire ayant été dissoute, elle convoqua hardiment une Assemblée extraordinaire sous le non de Convention. Elle s'imposa ces généreux sacrifices qui annoncent chez les peuples le profond sentiment du droit et les préparent, par les rudes efforts de la vertu, au difficile usage de la liberté. Des troupes furent envoyées dans Boston, capitale de cette province, où le sang coula, mais où la résistance ne faiblit point. La ligue fut signée dans les treize colonies. Partout on s'imposa des privations: on renonça à prendre du thé, on se vêtit grossièrement; on rejeta les matières premières et les objets manufacturés venant d'Angleterre; on ne consomma que les produits de l'Amérique, dont les fabriques naissantes furent protégées par des souscriptions. Unanimes et persévérantes dans leur système de non-importation, les colonies annulèrent ainsi le droit que s'arrogeait la métropole, en repoussant ses marchandises.
La perte imminente de ce vaste débouché, l'inutile et sanglant emploi des troupes envoyées de New-York dans le Massachussets, la crainte de détacher l'Amérique de l'Angleterre en l'habituant à lui désobéir et en l'obligeant à la détester, semblèrent ramener un moment le gouvernement britannique à de meilleurs conseils. Lord North, chef d'un nouveau ministère, supprima, le 5 mars 1770, toutes les taxes établies sur les marchandises, excepté celle sur le thé. Ce n'était point assez. La réconciliation ne fut pas entière, la défiance se maintint. Des confédérations secrètes se formèrent pour la défense des libertés américaines, et la lutte, restée sourde en 1771, reprit en 1772, lorsque le gouvernement anglais résolut d'assurer l'exécution de ses lois dans les colonies en y mettant les divers magistrats sous la dépendance unique de la couronne.
Franklin n'était point resté inactif durant cette longue crise. Après son efficace intervention contre la taxe du timbre, il avait été nommé agent du Massachussets, du New-Jersey et de la Géorgie. Il n'avait rien oublié pour réconcilier la Grande-Bretagne et l'Amérique, en éclairant l'une sur ses intérêts, et en soutenant l'autre dans ses droits. Il aurait voulu maintenir l'intégrité de l'empire britannique, mais il était trop clairvoyant pour ne pas en apercevoir l'extrême difficulté. Il jugea de bonne heure, avec son ferme bon sens, toute la gravité et toute l'étendue du désaccord survenu. Il prévit que ce désaccord conduirait presque inévitablement à une rupture; que cette rupture entraînerait une guerre redoutable; que cette guerre exigerait des sacrifices prolongés; que, pour persévérer dans ces sacrifices, déjà difficiles aux peuples fortement constitués, un peuple nouveau devait se pénétrer peu à peu des sentiments de patriotisme et de dévouement qui les inspirent; qu'il fallait, pour lui donner ces sentiments, épuiser tous les moyens de conciliation, et le convaincre ainsi tout entier qu'il ne lui restait d'autre ressource que celle de s'insurger et de vaincre.
C'est d'après cette opinion, que partageaient avec lui John Jay, John Adams, George Washington, Thomas Jefferson, et d'autres excellents personnages qui prirent rang parmi les sauveurs de l'Amérique, qu'il se conduisit, soit dans ses rapports avec le gouvernement métropolitain, soit dans ses conseils à ses compatriotes. Il publia de nombreux écrits pour éclairer l'Angleterre sur l'injustice et la faute qu'elle commettait. Il exposa d'une manière claire et piquante les priviléges et les griefs des colonies. Dans le premier ouvrage qu'il imprima, avec cette épigraphe: Les flots ne se soulèvent que lorsque le vent souffle, il prouva que le parlement où les colonies n'étaient point représentées, n'avait pas plus le droit de les taxer qu'il ne possédait celui de taxer le Hanovre. Afin de mettre en évidence l'absurdité de cette prétention, il fit imprimer et répandre un édit supposé du roi de Prusse, qui établissait une taxe sur les habitants de l'Angleterre comme descendants d'émigrés de ses domaines. Ne se contentant point de la démonstration du droit, il s'adressa à l'intérêt de l'Angleterre et l'avertit que, si elle persistait dans ce système d'illégalité et d'oppression, elle perdrait les colonies et se mutilerait de ses propres mains. C'est ce qu'il exposa, sous la forme ironique du conseil, dans une brochure intitulée Moyen de faire un petit État d'un grand empire.
Mais ses sages avis, ses courageuses remontrances, ses ingénieuses et prophétiques menaces, n'eurent aucune influence sur le gouvernement britannique. Il est des moments où ceux qui conduisent les États ne voient et n'écoutent rien. On ne les éclaire pas en les avertissant, on les irrite. Franklin devint suspect aux ministres anglais et haï du roi. On l'accusa de fomenter la résistance des colonies et de les pousser à rompre avec la métropole, d'après un plan perfidement conçu et astucieusement suivi. La couronne étendit donc sur elles ses usurpations, et crut, en diminuant leurs priviléges, les priver des moyens de lui désobéir. C'est alors qu'elle voulut y placer dans sa dépendance la justice comme l'administration. Introduisant cette innovation dans le Massachussets, elle paya le président de la cour supérieure, qui avait reçu jusqu'alors ses appointements de la colonie. L'Assemblée protesta; elle fut dissoute. Le complot contre les libertés de cette puissante province ne s'arrêta point là. Le gouverneur Hutchinson, le secrétaire André Olivier, et quelques colons infidèles, avaient écrit en Angleterre pour provoquer la révocation de la charte du Massachussets et l'emploi de mesures coercitives. Ces lettres tombèrent entre les mains de Franklin, qui les communiqua à ses commettants. L'indignation qu'on en ressentit dans la colonie fut extrême. La chambre des représentants porta plainte contre les coupables auteurs de cette correspondance, comme ayant suggéré des mesures tendant à détruire l'harmonie entre la Grande-Bretagne et la colonie de Massachussets, fait introduire une force militaire dans cette colonie, et comme s'étant rendus responsables des malheurs causés par la collision des soldats et des habitants. Elle les accusa devant le conseil privé d'Angleterre. Franklin fut chargé de poursuivre l'accusation.
Le ministère anglais et le roi George, qui le détestaient, crurent avoir trouvé l'occasion de le perdre en le diffamant. Un avocat hardi, facétieux, impudent, nommé Wedderburn, fut chargé de défendre les accusés et d'outrager l'accusateur. Le vénérable docteur Franklin, que le monde entier admirait et respectait, fut, pendant plusieurs heures, en butte à de grossiers sarcasmes et aux plus violentes injures. L'avocat Wedderburn le traita de voleur de lettres, dit qu'il voulait le faire marquer du sceau de l'infamie, et il provoqua plusieurs fois le rire indécent des lords du conseil, qui s'associèrent aux outrages de ce déclamateur vénal. Quant à lui, assis en face de l'avocat, il l'écouta fort tranquillement et du visage le plus serein. A chaque injure il faisait un petit signe de la main par-dessus son épaule, pour indiquer que l'injure passait outre et ne l'atteignait pas. Mais, sous la forte impassibilité du sage, le ressentiment pénétra dans le coeur froissé de l'homme, et Franklin dit en sortant à un ami qui l'avait accompagné: «Voilà un beau discours, que l'acheteur n'a pas encore fini de payer; il pourra lui coûter plus cher qu'il ne pense.» George III le paya, en effet, bientôt de la perte de l'Amérique. Le souvenir que Franklin conserva de cette séance du 20 janvier 1774, où les provocateurs des usurpations anglaises furent absous avec honneur, où le défendeur des libertés américaines fut diffamé avec préméditation, resta profondément gravé dans son âme. L'habit complet de velours de Manchester qu'il portait le jour où il fut ainsi offensé, il s'en revêtit quatre ans après, le 6 février 1778, en signant à Paris, avec le plénipotentiaire du roi de France, le traité d'alliance qui devait faciliter la victoire et assurer l'indépendance des colonies insurgées.