Le guerre, che sconvolgevano l'Italia, attrassero oramai nel gran movimento anche Ferrara. Nè l'agitazione si calmò presto, ma solo quando Carlo V ebbe dato nuovo assetto alle condizioni italiane. Onde, da questo tempo in poi, la vita di Lucrezia subì l'influenza della politica. I primi anni tranquilli in Ferrara eran passati insieme colla sua gioventù. Ora si dedicò alla educazione de' suoi figliuoli, i principi d'Este, e agli affari dello Stato, ogni volta che il marito glieli confidò. Essa era donna accorta: sulla sua intelligenza il padre non s'era ingannato mai. Anche come reggente di Ferrara seppe guadagnarsi stima e reputazione. Nella dedica delle poesie degli Strozzi, che Aldo le fece, oltre le altre qualità, come il timor di Dio, la beneficenza pe' poveri e la bontà verso coloro che le eran prossimi, celebrava in modo particolare anche la eccellenza sua come reggente, della quale «i cittadini ammiravano l'acuto giudizio e lo spirito penetrante.» Anche volendo far la parte all'adulazione in queste lodi, ne rimane pur sempre un'altra, che è l'espressione della verità.
Non v'è quindi a maravigliarsi, se d'allora in poi la personalità di Lucrezia quasi scompaia, ovvero sia ecclissata dalla storia politica di Ferrara. I cronisti della città non più la rammentano che alla nascita de' figliuoli. E in tutta la biografia di Alfonso di Paolo Giovio non è menzionata che due o tre volte, ma con grande riverenza. L'attrattiva personale, suscitata un tempo dalle avventure di questa donna, era scomparsa col cessare delle stesse. Anche le sue lettere ad Alfonso e le molte altre all'amica sua Isabella Gonzaga sono pel biografo di lei pressochè di nessun conto.
L'animo di Lucrezia era tutto immerso in quel mondo saldo e compatto, del quale oramai faceva parte. In mezzo a' serii ed alti doveri, che le incombevano, aveva trovato il suo posto tranquillo; e solo di rado ebbe ancora a sentirsi come turbata per eventi, che la riportavano con la mente al periodo romano della sua vita. Il che avvenne nel 1510 per la morte di Giovanni Sforza di Pesaro.
Dopo il ritorno nello Stato lo Sforza per Bolla di Giulio II v'era stato confermato qual feudatario. Da quel tempo aveva cercato di governare con saviezza, introdotti alcuni miglioramenti, e munito anche di nuovo il castello di Pesaro. Egli era uomo dotto e dedito allo studio della filosofia. Fu egli, come nota il Ratti, un biografo di casa Sforza, l'autore dell'indice di tutto l'Archivio di Pesaro. Nel 1504 s'era ammogliato ancora una volta con una nobile veneziana, Ginevra, di casa Tiepolo, che lo aveva conosciuto nell'esilio. Il 4 novembre 1505 n'ebbe un figliuolo, Costanzo.[263] Non sappiamo in quali termini si tenesse col d'Este a lui congiunto; ma non potettero essere che freddi e tesi. Nella vita sua non poteva più esservi motivo di contento davvero. Tutta la celebre casa Sforza inclinante al tramonto o caduta di già, a lui non rimaneva speranza alcuna in una lunga durata della sua propria schiatta. Nel Castello di Gradara, ove il più del tempo soleva vivere in solitudine, lo colse tranquillamente la morte il 27 luglio 1510.
Essendo il figliuolo bambino ancora, assunse la reggenza di Pesaro il fratello suo naturale Galeazzo, che s'era ammogliato con Ginevra, figlia di Ercole Bentivoglio. Ma, quel fanciullo essendo morto il 5 agosto 1512, papa Giulio negò a Galeazzo l'investitura. Egli costrinse quest'ultimo degli Sforza di Pesaro ad un trattato, in forza del quale il 30 ottobre 1512 dovette consegnare il castello e la terra a Francesco Maria Della Rovere, già, per la morte di Guidobaldo, diventato duca d'Urbino sin dall'aprile 1508. Così Pesaro fu riunito a quest'altro Stato. Galeazzo morì a Milano il 1515, dopochè il duca Massimiliano Sforza avevalo istituito suo erede. Per tal morte la linea de' signori di Pesaro s'estinse, non avendo Giovanni Sforza lasciato che una figliuola naturale, Isabella. Questa sposò il 1520 Cipriano Sernigi, nobile fiorentino, e morì in Roma l'anno 1561, in fama di donna illustre assai per coltura e dottrina.[264] Fu sepolta in Laterano, ove può vedersene il profilo in marmo e leggersi ancora quest'epitaffio: Isabellae Sfortiae Ioannis Pesaurensium F. Feminae Sui Temporis Prudentia ac Pietate Insigni Exec. Test. P. Vix. Ann. LVII. M. VII. D. III. Obiit Ann. MDLXI. XI. Kal. Febr. Consensu Nobilium De Mutis Papazurris.
La morte del suo primo marito dovette rinnovare in Lucrezia la coscienza della colpa sua verso lo stesso. Oramai era in un'età e le disposizioni de' suoi sentimenti religiosi erano tali, che non era più possibile che la leggerezza la vincesse in lei sulla coscienza. Se non che i tempi volgevano tanto burrascosi, che tosto ella diè altra direzione a tutti i pensieri suoi. Il 9 agosto 1510, pochi giorni dopo la morte dello Sforza, Giulio II scomunicò Alfonso e lo dichiarò decaduto da tutti i feudi ecclesiastici. Il Papa allora aveva ripreso i disegni dello zio Sisto, che, alleato con Venezia, aveva un tempo voluto strappar Ferrara agli Este. Rabbonito da' Veneziani con la cessione delle città romagnuole, erasi Giulio riconciliato con la Repubblica, e domandato ad Alfonso che anch'egli abbandonasse la lega francese e desistesse dalla guerra contro Venezia. Al che il duca erasi ricusato; e conseguenza di ciò fu la scomunica. Dopo d'allora Ferrara, nella più stretta alleanza con la Francia, si vide spinta in quella guerra furibonda, che condusse alla celebre battaglia di Ravenna, degli 11 aprile 1512, nella quale l'artiglieria di Alfonso decise le sorti della giornata.
Appunto in tal guerra e in occasione del tentativo di Giulio II d'impadronirsi di Ferrara con una sorpresa strategica, il famoso Bayard fece conoscenza di Lucrezia. Tornando i cavalieri francesi, in compagnia de' loro commilitoni ferraresi, trionfanti in Ferrara, dopo la conquista della Bastìa, vennero accolti con altissime dimostrazioni d'onore. A memoria di ciò il biografo del Bayard scrisse più tardi in lode di Lucrezia: «Soprattutto la buona duchessa, ch'era una perla in questo mondo, accolse i Francesi con grande distinzione, e tutti i giorni dava loro feste maravigliose e banchetti sul gusto italiano. Io oso ben dirlo: nè del tempo suo nè molto innanzi s'è mai trovata principessa di lei più gloriosa; mentr'ella era bella e buona e dolce e cortese con tutti; e nulla è pure più sicuro di questo che, comunque il marito di lei fosse principe savio e coraggioso, nondimeno essa, mercè la sua cortesia, gli ha reso buoni e grandi servizii.»[265]
È noto come, per la morte di Gastone di Foix alla battaglia di Ravenna, la vittoria di Francia si convertisse in perdita, e la sconfitta del Papa in trionfo. Alfonso si vide privo di difesa. Nel luglio 1512 s'affrettò ad andare a Roma per ricevervi da Giulio l'assoluzione. Benchè ottenesse questa, pure solo una fuga precipitosa potette salvarlo dall'estrema rovina o dalla sorte medesima di Cesare Borgia. Aiutato da' Colonna, che lo condussero a Marino, gli riuscì travestito tornare a Ferrara.
Furono giorni tormentosi per Lucrezia. Mentre tremava per la vita del marito, ebbe anche la nuova della morte del figlio suo, lontano ed espulso. Il 28 agosto 1512 l'agente mantovano Stazio Gadio scriveva da Roma al suo signore Gonzaga: «Qui si dà per certo che il duca di Bisceglie, figlio della signora duchessa di Ferrara e di Don Alfonso d'Aragona, sia morto a Bari, ove la duchessa di quella città lo teneva seco.»[266] Lucrezia stessa ne informò una persona sconosciuta con lettera del primo ottobre, nella quale diceva: «Io mi trovo tuttavia involta in lacrime e amaritudine per la morte del duca di Biselli, mio figliuolo carissimo; su di che il latore della presente potrà darle i particolari.»
Ignoriamo i destini del povero Rodrigo ne' primi anni dopo la morte di Alessandro e dopo che Cesare fu tradotto in Spagna. Pure dobbiamo tenere per certo, che visse in Napoli sotto la tutela de' cardinali Ludovico Borgia e Romolini di Sorrento. Il re di Spagna, giusta i trattati anteriori, lo riconobbe qual duca di Bisceglie, e vi sono ancora del settembre 1505 documenti, ne' quali il luogotenente del piccolo duca prestava giuramento di fedeltà nelle mani de' due cardinali tutori.[267] Probabilmente Rodrigo fu educato da donna Sancia, sua zia carnale. Anche questa trovavasi col marito nel Reame di Napoli, ove Don Jofrè fu riconosciuto nel possesso de' suoi beni. Sancia morì senza figliuoli nel 1506, appunto durante il soggiorno di Ferdinando il Cattolico a Napoli. Pertanto fecero ritorno al re gran parte de' feudi di Don Jofrè, il quale nulladimeno restò principe di Squillace. Egli si ammogliò una seconda volta, e da questo matrimonio ebbe discendenti. Nulla si sa della fine sua. Una delle sue nipoti, Anna de Borgia, principessa di Squillace, come ultima discendente di questo ramo portò in dote, sugl'inizii del XVII secolo, quel possedimento nella casa Gandia di Spagna, sposando Don Francesco Borgia.