Направив свои взоры в другую сторону и верные своей политике расширения территории путем браков, Изабелла и Фердинанд наконец выдали замуж свою дочь Хуану за эрцгерцога Филиппа Красивого из Бургундской династии (владения которой окружали Францию с востока и севера), предполагаемого наследника имперской короны, а на его сестре женили инфанта Хуана, который спустя год (1497 г.) умер. Наконец, чтобы обеспечить поддержку Англии, они выдали замуж инфанту Екатерину за наследного принца Артура, а после его смерти — за короля Генриха VIII. Таким образом они надеялись обеспечить не только укрепление испанской короны и возможное расширение ее владений, но также и изоляцию Франции, лишив ее возможной поддержки со стороны двух европейских держав, которых отныне Франции следовало опасаться. Однако расчеты Фердинанда и Изабеллы во многом не оправдались, и последствия брачных союзов, заключенных по политическим соображениям, оказались совсем иными, чем на то рассчитывали «католические короли».
Война в Италии. Непосредственные результаты антифранцузской политики сказались сразу. Договор в Барселоне (1493 г.), путем заключения которого Карл VIII хотел обеспечить нейтралитет арагонской короны в итальянских делах, не оправдал его надежд. Карл VIII, будучи потомком королей анжуйской династии, желал предъявить претензии на неаполитанскую территорию, которой тогда владел незаконный отпрыск Альфонса V, дядя Фердинанда. Фердинанд не мог допустить, чтобы французы завладели Неаполем. Он при этом руководствовался не только династическими соображениями. Традиционная политика Арагона, целью которой являлась экспансия в Средиземноморском бассейне, требовала овладения Неаполем как плацдармом для новых захватов в Италии. Кроме того, Фердинанд стремился воспрепятствовать территориальному расширению Франции. Между тем Карл VIII предпринял поход на Неаполь, причем, вступая в Италию, он полагал, что Неаполь, будучи леком папы, исключен из сферы действия барселонского договора. Разразилась война, и Фердинанд немедленно заключил союз с папой, Венецией, императором Германии и герцогом Миланским. И хотя вначале Карл VIII добился успеха, но вскоре восстание в Неаполе и угроза со стороны Руссильона заставили французского короля подписать соглашение о прекращении военных действий (1497 г.). За этим соглашением последовало другое, секретное, по которому Фердинанд, изменив курс, договорился с Францией о разделе неаполитанского королевства, причем за Арагоном оставалась Калабрия в качестве возмещения за военные издержки. После возобновления этого соглашения с Людовиком XII, преемником Карла VIII (11 ноября 1500 г.), планы захвата итальянских территорий начали осуществлять обе державы. Но немедленно произошел разрыв, так как Людовик XII потребовал себе одну область, на которую претендовал Фердинанд. Снова открылись военные действия (1502 г.); сперва ход военных действий был неблагоприятным для испанцев, которыми командовал Гонсало де Кордова, тогда уже известный своими победами в войне с Гранадой. Фердинанд и Изабелла (которая сперва была вовлечена в неаполитанские дела против воли, поскольку планы её супруга были чужды интересам Кастилии, а затем принялась с энтузиазмом за их осуществление, желая таким образом укрепить политический престиж Испании) предоставили своему зятю Филиппу полномочия для ведения мирных переговоров с Людовиком XII. Одним из условий проектируемого соглашения было заключение брака между французской принцессой Клавдией и Карлом, первенцем Филиппа и Хуаны. Но в то же время испанские войска в Италии, получившие подкрепление, отомстили за прежние поражения, и Гонсало де Кордова одержал победы над французами при Семинаре, Чериньоле и Гареллано, захватив все неаполитанское королевство. Фернандо использовал этот успех и прекратил начавшиеся переговоры. Король Франции испросил перемирие, которое и было заключено 31 марта 1504 г. на трехлетний срок. Неаполь остался за Испанией, а война с Францией не возобновлялась еще в течение семи лет.
Новое разделение Арагона и Кастилии. 24 ноября 1504 г. Изабелла умерла в замке Мота, в Медине дель Кампо. В завещании она назначила наследницей свою дочь Хуану (Хуана и Екатерина были единственными оставшимися в живых отпрысками «католических королей»), отметив, что, в случае если она окажется неспособной принять бразды правления, регентом должен будет стать Фердинанд, до того времени как первенцу Хуаны исполнится двадцать лет. Личная уния Арагона и Кастилии сохранилась; но честолюбие Филиппа Красивого вскоре нарушило все расчеты Фердинанда и Изабеллы. Филипп пожелал управлять Кастилией.
Еще в сентябре 1504 г. он заключил союз с Людовиком XII, по которому было подтверждено прежнее соглашение о браке принцессы Клавдии с принцем Карлом, которому передавалось неаполитанское королевство. В то же время Филипп пытался привлечь на свою сторону Гонсало де Кордову и других испанских военачальников. Поэтому Фердинанд не решился открыто воспротивиться притязаниям своего зятя и на время отстранил его от регентства в Кастилии. Но он тотчас же совершил ловкий дипломатический ход и подписал с Людовиком XII (12 октября 1505 г.) договор, по которому все права на неаполитанское королевство французский король передавал своей племяннице Жермене де Фуа. Фердинанд должен был вступить с ней в брак, а Людовик XII обязался не претендовать на неаполитанскую корону, которую должны были унаследовать дети Фердинанда, и Жермены. Известие об этом договоре побудило Филиппа предпринять шаги к примирению с тестем, и он решил договориться с ним о разделе регентских прав на Кастилию. Но планы эти не удалось осуществить и не только потому, что они были несовместимы с честолюбивыми стремлениями эрцгерцога; проект Филиппа встретил сопротивление со стороны кастильской знати, враждебной Фердинанду. В результате было заключено компромиссное соглашение, по которому за Филиппом осталось регентство, а Фердинанд сохранял пост магистра духовно-рыцарских орденов Кастилии и право на получение половины доходов с Гранадского королевства. Обманутый в своих надеждах, Фердинанд удалился в «арагонские владения, причем, как сообщает один историк XVI в., он совершил по пути в некоторых городах поступки весьма недостойные и подлые, а посему другие города закрыли перед ним ворота и не пожелали его принять».
В Кастилии королевой стала Хуана, а ее супруг Филипп, после того как было установлено, что Хуана страдает умственным расстройством, сделался регентом. Филипп пытался совершенно отстранить Хуану от управления, но этому воспротивились кортесы. Итак, эрцгерцог продолжал править, вызывая своим поведением возмущение у кастильцев. Филипп покровительствовал фламандским сеньорам из своего окружения, раздавал им пожалования и государственные должности и в то же время шел на уступки местной знати, которая уже не чувствовала над собой железной руки Изабеллы и Фердинанда. Положение резко изменилось после скоропостижной смерти Филиппа (1506 г.).
Узнав о смерти своего зятя, Фердинанд, который находился тогда в Неаполе, решил повременить с возвращением в Кастилию. Он полагал, что кастильцы рано или поздно пригласят его сами, и предположения эти оправдались, так как в стране вскоре начались смуты, вызванные своеволием знати и дурным управлением Хуаны.
Регентство Фердинанда. Завоевания в Африке и присоединение Наварры. В 1507 г. Фердинанд снова прибыл в Кастилию и приступил к исполнению обязанностей регента. Уделяя большое внимание внутренним кастильским делам, он в то же время стремился обеспечить дальнейшее расширение испанских завоеваний в Италии и закрепить политическое преобладание Арагона и Кастилии в Европе. Не без некоторых колебаний (вызванных особенностями его подозрительного и завистливого нрава) он разрешил кардиналу Сиснеросу, бывшему духовнику королевы, снарядить завоевательные экспедиции в Африку, на осуществление которых Изабелла настаивала в своем завещании. Сиснерос за свой счет снарядил корабли и войска. Кастильские вооруженные силы под предводительством Педро Наварро завоевали в 1509–1510 гг. Пеньон де Гомеру, Оран, Бужию и Триполи; они также закрепились в Санта-Крус де Мар Пекенья и обязали мавританских королей Туниса, Алжира и Тлемсена платить Кастилии дань. В другой, предпринятой еще ранее экспедиции кастильские войска овладели Масалькивиром. Благодаря этим успехам (и несмотря даже на разгром кастильских войск на острове Бальвес 30 августа 1510 г.) кастильское влияние на севере Африки было упрочено, а пираты, которые ранее опустошали берега Кастилии и Арагона, разгромлены.
Между тем Фердинанд подписал в Камбре (10 декабря 1508 г.) союзный договор с папой Юлием II, императором Максимилианом и Людовиком XII против Венеции, которая владела несколькими портами (Трапани, Отранто, Галлиполи) в пределах неаполитанского королевства. Фердинанд ограничился захватом этих портов, но затем, когда Франция стала одерживать победу за победой, он нашел способ возбудить против Людовика XII папу и создал новую антифранцузскую коалицию (октябрь 1511 г.), в которую вошла и потерпевшая поражение Венеция. К коалиции присоединились Генрих VIII и император, и завязалась борьба, весьма успешная для Людовика XII благодаря искусству его полководца Гастона де Фуа. После гибели Гастона в битве под Равенной (1512 г.) положение изменилось, и Франция вскоре потеряла все свои итальянские владения. Фердинанд добился своего — он ослабил могущественного соседа, который препятствовал осуществлению его завоевательных планов в Италии.
В то же время кастильские и арагонские войска вторглись в королевство Наварру и овладели им, несмотря на отвагу, проявленную государем Наварры Жаном д'Альбре, или Лабри, супругом Каталины де Фуа. Этот поход не был предпринят в связи с войной против Франции, как это может показаться на первый взгляд, и не являлся неожиданностью. Уже много лет Фердинанд и Изабелла ждали лишь удобного случая и предлога для присоединения Наварры. Сперва они пытались добиться своих целей матримониальным путем, затем они поддерживали мятежного графа Лерина, коннетабля Наварры, человека честолюбивого и неспокойного (во многом сходного с кастильскими магнатами XIV и XV вв.), одновременно лицемерно декларируя, что желают быть посредниками в споре между графом и королем Наварры. Вторгаясь в Наварру, Фердинанд обосновывал свои действия тремя различными причинами: требованием пересмотра мирного договора, заключенного во времена Изабеллы, причем он настаивал, чтобы Наварра в качестве гарантии передала Кастилии несколько крепостей; тем обстоятельством, что Наварра и Франция были связаны союзным договором, и папским отлучением Жана д'Альбре за его вмешательство в итальянские дела, актом, который освобождал подданных наваррского короля от присяги на верность. Основательны ли были эти причины для вмешательства в дела Наварры, или нет, но удобный случай предоставился, и завоевание совершилось, несмотря на поддержку, оказанную Людовиком XII этому королевству. Папа санкционировал захват буллой, в которой признал Фердинанда государем Наварры. А на кортесах в Бургосе в 1515 г. было объявлено о присоединении наваррской территории от Пиренеев до Эбро, к Кастилии, причем в этом решении не упоминалось о французской Наварре. Жан д'Альбре продолжал, однако, оказывать в течение некоторого времени сопротивление Фердинанду, пытаясь вернуть утраченные владения, но попытки его были безуспешны.
Добившись осуществления своих целей, Фердинанд заключил с Людовиком перемирие (1513 г.), через год возобновленное. После смерти Людовика XII (1 января 1515 г.) ему наследовал Франциск I, юноша честолюбивый и грезящий о славе. Фердинанд всегда верный своей антифранцузской политике, поспешил создать против Франции лигу, в которую вошли папа, император, герцог Миланский, флорентийские Медичи, швейцарские кантоны и Генрих VIII. Вскоре (в феврале 1516 г.) Фердинанд умер, как раз в то время, когда начиналась новая война, укрепив гегемонию Испании в Европе и значительно расширив владения Арагона вне Пиренейского полуострова.