Спустя столетие восставшие двиняне перебили новгородскую рать.
В тринадцатом веке упрямые новгородцы вновь собрались с силой, овладели Холмогорами и утвердили на севере боярское посадничество. Двинские поселяне долго жили в постоянных раздорах с владетельными боярами и князьями и не раз принимали то ту, то другую сторону в борьбе между Великим Новгородом и московскими князьями за двинские земли.
В пятнадцатом веке, при Иване Третьем, закованная в панцири четырехтысячная московская рать, подошла к Холмогорам. Двенадцать тысяч новгородцев и двинян с топорами и рогатинами встретили армию московского князя. Целые сутки рубились на берегах реки Шиленги. И несдобровать бы тогда москвичам, если бы сами двинские жители не захотели испытать чья власть лучше: новгородских бояр или московского князя? Двиняне изменили новгородским владетелям, и Холмогоры перешли под власть Москвы. С новгородской боярщиной было покончено, ее заменил тягловый царский удел.
В Холмогорах и по всей округе на лучших землях, в самых живописных местах севера, нашло себе прочный приют черное духовенство. На мужицких костях вырастали крепкие монастырские стены – оплот русского самодержавия. Сюда, в места весьма отдаленные, со времен Бориса Годунова стали высылать людей опасных, крамольных. Неподалеку от Холмогор, в застенках Сийского монастыря, томился недруг Годунова, будущий московский патриарх Филарет, отец первого царя из династии Романовых.
В годы польской интервенции начала XVII века Холмогорам угрожали банды поляков. Надменные и наглые паны шли грабить русских северян и сжигать их селения. Под Холмогорами поляков изрубили. Их трупы двиняне бросали с угорья в зыбучее болото. На том месте, в память победы над ляхами, построена деревня и дано имя ей Бросачиха…
В ожидании новых бед и напастей людный торговый город Холмогоры горожане заботливо окружили высокой бревенчатой оградой. Глубокий ров преграждал подступы к холмогорским стенам. Остроконечные башни с амбразурами для стрельцов возвышались на опорных углах городской стены.
По речным разливам вблизи Холмогор и на взморье сновали сотни рыбацких парусников. На глубокой просторной реке корма к корме покачивались трехмачтовые корабли. Торг России с заграницей начинался здесь, позднее – в Архангельске. В летнюю пору из Холмогор уходили в «неметчину» суда с русскими товарами. И тогда уже охочая до чужого добра, королевская Англия мечтала обрести себе на русском севере вторую Индию.
Царь Петр Первый три раза приезжал на Север и каждый раз посещал Холмогоры. Здесь, в деревушке Вавчуге, купцы Баженины начали судостроение.
Колыбель русского торгового и военного морского флота – около Холмогор.
Петр закрепил за холмогорской епархией своего любимца епископа Афанасия, того самого, которому старообрядец, Никита Пустосвят во время спора о религии вырвал с кожей клок бороды. Петр позволил епископу бриться и наказал ему, чтобы в Холмогорах было заведено церковное и светское книгописание и чтобы он, Афанасий, заставил лодырей монахов учить грамоте и детей и взрослых. Так в Холмогорах появились книги и грамотность.