Для переправы в Азию и для завоевания Малоазиатского побережья Александру нужен был флот. Но и здесь он не использовал всех возможностей, какие ему могла бы предоставить Эллада. Флот из 170 кораблей, о котором сообщает Арриан (I, 11, 6), не только уступал персидскому флоту, но был гораздо меньше афинского флота. Между тем от афинян он потребовал только двадцать кораблей, и в литературе высказывалось мнение, что эллины, в частности афиняне, в войске и во флоте Александра были скорее заложниками, чем союзниками. Все же флот Александра был в основном греческим. В своем послании к Хиосу в 332 г. (Syll. 3 283) Александр между прочим требует, чтобы хиосцы снарядили двадцать триер «и чтобы они плавали, пока остальной эллинский флот будет плавать с нами».
Хорошо была поставлена в войске Александра техническая служба. Войско было снабжено самыми совершенными по тому времени осадными метательными машинами, сооружением которых ведал крупнейший специалист Диад. Хорошо были организованы также счетная часть, снабжение войска, служба связи. Интересно, что при Александре состояли не только военачальники, но и ученые и философы — племянник Аристотеля Каллисфен. философ-материалист Анаксарх, Пирсон, ставший основоположником школы скептиков-пирронистов. Эвмен из Кардии ведал канцелярией и редактировал «эфемериды», журнал, отмечавший текущие события. Наряду с официальным историографом Каллисфеном работал как историк Аристобул. Географы и представители других точных наук, сопровождавшие экспедиции Александра, собирали и изучали богатый материал, открывавшийся взору ученых в малоизвестных и неизвестных ранее странах, и тем расширили научный кругозор греков. В частности, научная география стала возможной только после походов Александра.
Что касается непосредственных помощников Александра, то были испытанные еще при Филиппе опытные и преданные полководцы. Первое место среди них занимал ближайший помощник Александра Парменион. Один из сыновей Пармениона, Фидоха, командовал гетэрами, другой, Никанор, — гипаспистами. Многие из его окружения продолжали и после смерти Александра играть крупную роль в истории — Пердикка, Антипатр и др., некоторые из них стали впоследствии царями — Антигон, Лисимах, Селевк, Птолемей.
Именно превосходство в вооружении, организации и дисциплинированности войска давало основания не только Александру, но и Филиппу и его полководцам рассчитывать на победу над войском Дария, численно превосходившим греко-македонское войско в несколько десятков раз. Правда, экспедиция, направленная в Малую Азию еще Филиппом под командованием Пармениона и Аттала, после ряда успехов вынуждена была вернуться в Македонию, и предводитель греческих наемников Дария — родосец Мемнон полностью овладел положением (только два опорных пункта на берегу Геллеспонта остались в руках македонцев). По всей вероятности, однако, Александр и его полководцы были осведомлены о состоянии персидского войска, отсталого по своему вооружению, действовавшего вразброд, не имевшего крепкого руководства; как с серьезной силой надо было считаться только с греческими наемниками, численность которых была невелика. Александр мог также рассчитывать на содействие и во всяком случае дружественный нейтралитет греческих городов, поскольку война начиналась под лозунгом эллинского единства и освобождения греческих городов. Благоприятным симптомом было то, что персы проявили бездеятельность перед лицом надвигающейся опасности, которую они недооценивали. Обладая несомненным превосходством на море, они ничего не предприняли, чтобы помешать переправе Александра в Азию. Во всяком случае поход в Азию означал большое дерзание, но и планы Александра были, надо полагать, в то время достаточно скромны и не шли дальше овладения Малой Азией. Весной 334 г. Александр, оставив Антипатра в качестве правителя Македонии и блюстителя ее интересов в Греции, на 160 кораблях переправился без помехи через Геллеспонт. Персы выслали против него отряд своей отличной кавалерии и греческих наемников Мемнона. Мемнон предложил сатрапам Азии отступить, опустошив оставляемые области, заманить Александра в глубь страны и затем перейти в контрнаступление. Но сатрапы отвергли этот план, не желая, в частности, разорять свои сатрапии, и готовились дать бой Александру.
Посетив после переправы Илион и продемонстрировав свою преданность эллинским героическим преданиям, Александр двинул войско к впадающей в Мраморное море речке Граник. Персы занимали противоположный берег с крутыми, местами отвесными склонами. Вопреки совету военачальников, Александр без передышки переправился через Граник, несмотря на то, что неприятель занимал более выгодную позицию на высоком берегу, и вступил в бой с персидской кавалерией. Сражение едва не стоило жизни Александру, которого спас от смерти Клит. Благодаря стремительному натиску тяжелой конницы Александра легкая кавалерия персов была опрокинута и обращена в бегство, потеряв убитыми многих высших военачальников, в том числе лидийского сатрапа, зятя царя Спитридата. После этого македонская фаланга обрушилась на греческих наемников, стоявших в бездействии позади персидской кавалерии, и почти полностью их уничтожила; 2000 греков были взяты в плен. Мемнону удалось спастись. Потери македонцев убитыми составили всего 115 человек, из них 25 гетэров.
Победа при Гранике открыла Александру свободный путь по всему побережью, так как персы не подготовили другого войска, чтобы задержать продвижение Александра. Города Малой Азии стали сдаваться Александру. Он вступил в Сарды — важнейший опорный пункт персов, назначил Асандра сатрапом Лидии и даровал городам Лидии свободу и «право пользоваться старыми лидийскими законами» (Arr. I, 17, 4).
Продвигаясь дальше вдоль побережья, Александр и его полководцы заняли, не встречая сопротивления, один за другим крупнейшие города, в том числе Эфес. Милет оказал сопротивление, но был взят штурмом, и часть греческих наемников перешла на сторону победителей. Персидский флот не сумел явиться во время и оказать помощь своим наемникам в Милете. В Карии ожесточенное сопротивление оказал Галикарнас, но после осады был взят.
После этого Александр прошел на юг до скалистого Климакса в Ликии, затем повернул в глубь Фригии и остановился на зиму в древней столице Гордии, где, по преданию, разрубив запутанный гордиев узел (на колеснице легендарного царя Гордия), утвердил за собой предсказанное пророчеством владычество над Азией. В завоеванных и занятых городах Александр восстанавливал демократию и объявлял греческие города свободными и автономными.
Тем временем Мемнон, спасшийся от разгрома при Гранике, получил от Дария широкие полномочия для борьбы с Александром. Мемнон решил перенести войну на территорию Греции. Он захватил Хиос, города на Лесбосе, но во время осады внезапно умер. Арриан (II, 1, 3) расценивает смерть Мемнона как величайшую потерю для Дария, а Диодор считает (XVII, 29, 4), что с его смертью дело Дария погибло. Сменивший Мемнона Фарнабаз взял Митилену и Тенедос, но расчеты на восстание в Греции не оправдались; к тому же Дарий отозвал греческих наемников. После этого военачальнику Александра Гегелоху не стоило большого труда вновь освободить острова, подавить олигархов и тиранов и восстановить демократию. Александр, выступив из Гордия, дошел до Анкиры. Соседняя Пафлагония изъявила покорность. Оттуда он прошел через Каппадокию и при попустительстве персов, благодаря своей обычной быстроте действий, совершил смелый переход через Киликийские ворота в горах Тавра.
После остановки в Тарсе, где он заболел, Александр пошел навстречу Дарию, собравшему большое войско и расположившемуся у местечка Сохи, на удобной позиции, где он мог использовать свое численное превосходство. Думая, однако, что Александр уклоняется от генерального сражения, Дарий покинул свою удачную позицию и продвинулся в Иссу. Положение Александра было рискованным, так как Дарий оказался у него в тылу. В случае поражения Александр оказался бы отрезанным. Но он решительно повернул против неприятеля, первый бросился во главе своей конницы на левый фланг противника и рассеял его. Дарий немедленно бежал с поля битвы. Греческие наемники Дария и правый фланг его войска сражались мужественно и даже потеснили левый фланг под командованием Пармениона; но угроза с фланга заставила наемников отступить, а при известии о бегстве Дария отступление стало всеобщим. Так с небольшими потерями Александр выиграл одну из величайших по своим последствиям битв в мировой истории (осень 333 г.).