Антиох занял города южного побережья Малой Азии, а на западном побережье — Эфес, долгое время остававшийся во владении Птолемеев. Далее он прошел во Фракию, которую объявил своим законным владением по праву завоевания со времени еще Селевка I. Чтобы оградить себя от возможных угроз со стороны соседей, он заключил договор с галатами. выдал свою дочь Клеопатру за Птолемея Эпифана, другую дочь — за Ариарата Каппадокийского. Одновременно он вел длительную и упорную дипломатическую борьбу с Римом, защищая свое историческое право быть владыкой Азии. Римляне умышленно затягивали эти переговоры, чтобы выиграть время и подготовиться к решительным военным действиям, которые начались в 192 г.
Рассчитывая, что греческие государства, особенно Этолия, примкнут к нему, если он появится в Греции, Антиох с небольшим войском высадился в Греции и вначале имел здесь военные успехи. Но его надежды на помощь со стороны греков не оправдались, — Филипп поддерживал римлян. При Фермопилах консул М. Ацилий Глабрион нанес Антиоху поражение, после чего римляне под командованием Люция и Публия Корнелиев Сципионов перенесли войну в Азию и нанесли Антиоху жестокое поражение при Магнесии у Сипила (190 г.). Полибий и Аппиан объясняют поражения Антиоха тем, что он утратил ясность мысли, проявлял нерешительность, не умел использовать свое военное превосходство, из тщеславия отвергал дельные советы Ганнибала, бежавшего к нему после битвы при Заме. Дальнейшие походы Антиоха показывают, что Сирия далеко еще не была обессилена и что Рим не был достаточно силен, чтобы окончательно сокрушить царство Селевкидов, еще не исчерпавшее своих экономических и военных ресурсов и возможностей. В 188 г. в Апамее был заключен мир на условиях, продиктованных Сципионом, с незначительными изменениями. Антиох должен был очистить Малую Азию к северу от Тавра; уплатить в течение 12 лет контрибуцию Риму в 15 000 талантов и Эвмену Пергамскому 400 талантов; отдать всех слонов и все военные суда, оставив себе только 10 кораблей; выдать римлянам его врагов, в том числе Ганнибала (Ганнибал после нескольких лет скитаний покончил самоубийством в 183 г.). Антиох дал Риму 20 заложников, в том числе своего младшего сына Антиоха, и был объявлен «другом римского народа». Владения его в Малой Азии были розданы Пергаму и Родосу: римляне еще не имели тогда возможности непосредственно освоить эти территории. Пергам стал большим государством, но фактически потерял свою независимость, став послушным орудием Рима.
Поражение Антиоха и унизительный мир в Апамее имели ближайшим последствием волнения в восточных провинциях. Великая Армения и Софена объявили себя независимыми, и стратеги Антиоха: Артаксия (Арташес) и Зариадр приняли царский титул. Области за Тигром были потеряны. Антиох предпринял поход на Восток, где ему прежде всего необходимо было добыть деньги на уплату контрибуции. При попытке ограбления храма Бела в Элимаиде он был убит (187 г.).
Крушение грандиозных планов Антиоха по созданию великой эллинистической державы отразилось в позднейшей историографии в изменении оценки его деятельности; если его восточный поход по следам Александра Македонского дал основание признать его «великим», то его поражение и гибель побудили историков ретроспективно обнаружить у него неспособность к ведению широких военных операций, нерешительность, трусость, неумение ориентироваться в обстановке и использовать ситуацию.
Однако период правления Антиоха III отнюдь не исчерпывается войнами, которыми почти исключительно интересуются античные источники. Правительство Антиоха занималось не только войнами; оно вело сложную и трудную внутреннюю политику по консолидации и организации государства, по укреплению его экономики. Эпиграфические данные говорят о неустанных заботах по установлению нормальных отношений е эллинистическими городами, служившими для Селевкидов основной опорой в их стремлении создать и упрочить свое государство. Политика Антиоха на Востоке, где вместо завоевания новых стран или восстановления власти Селевкидов в завоеванных некогда Александром областях Антиох довольствовался установлением экономических связей, соответствовала объективным требованиям экономики Передней Азии. Продолжалась и колонизация Востока; в частности, во время преследовавшего чисто экономические цели похода к Персидскому заливу была основана на месте разрушенной Александровской колонии новая колония Антиохия, ставшая впоследствии под именем Харакс одним из важнейших пунктов восточной торговли. Правительство Антиоха развивало усиленную дипломатическую деятельность, которая заслуживает специального изучения как важный этап в истории древней дипломатии.
Период правления сына и преемника Антиоха, Селевка IV Филопатора (187–175 гг.), характеризуется все более настойчивым вмешательством Кима в восточные дела. Рим властно разрешает по-своему спорные вопросы между государствами Малой Азии и прекращает военные конфликты. В 179 г. правители Малой Армении, Понта, Каппадокии, Вифинии и Пергама заключают между собой мирный договор. Такой же договор заключает понтийский царь Фарнак с Херсонесом Таврическим, на далекой окраине эллинистического мира. И хотя Рим тогда не имел владений в Азии и тем более в Северном Причерноморье, обе стороны в своих клятвенных заверениях оговаривают, что условия договора действительны лишь, пока другая сторона «будет соблюдать дружбу с римлянами и ничего не будет предпринимать против них» (IOSPE, I2, 402).
В этих условиях Селевку IV трудно было вести самостоятельную внешнюю политику. Правда, он вступил в близкие отношения с преемником Филиппа V, Персеем, выдав за него свою дочь, и породнился с царем Вифинии, выдав за него сестру. Но об активной политике не могло быть и речи. Нуждаясь в деньгах для уплаты контрибуции Риму, он послал своего сановника (επι των πραγμάτων, OGIS 247) Гелиодора в Иерусалим, чтобы захватить казну храма Ягве. Попытка не удалась, народ отстоял свою святыню. В том же 175 г. Гелиодор убил Селевка. Сын Селевка Деметрий находился в то время в Риме в качестве заложника, сменив там брата Селевка, Антиоха. Царь Пергама Эвмен вмешался в дела Сирии, и при его помощи на трон был посажен Антиох в обход законного наследника Деметрия, оставшегося заложником в Риме. Афины издали почетный декрет в честь Эвмена и Антиоха (OGIS 248).
Антиох IV Эпифан (175–163 гг.), получив воспитание в Риме, где он вращался среди высшей знати, и завершив свое образование в Афинах, соединял в себе черты образованного эллина и восточного деспота. «Не верилось, что в одном существе может совмещаться такая доблесть и злонравие», — замечает Полибий (XXXI, 4, 9). В другом месте (XXVI, 10) Полибий рассказывает, что Антиох в Риме, «удрав из дворца, иной раз шатался в компании двух-трех человек по городу. Чаще его встречали в мастерских серебряных и золотых дел мастеров, где он болтал с формовщиками и литейщиками и похвалялся своей любовью к искусству… Часто он снимал царское одеяние, надевал тогу, выходил на площадь как добивающийся магистратуры; одних он брал за руку, других обнимал и просил отдать за него голос на должность эдила или трибуна. Добившись должности, он садился в кресло из слоновой кости по римскому обычаю, вникал в совершавшиеся на рынке сделки и разбирал дела с большим усердием и готовностью». Поведение Антиоха вызывало недоумение; не знали — то ли он простак, то ли сумасшедший. Полибий считает, что правильнее было бы называть его не Эпифан («явившийся бог»), а Эпиман («безумный»).
При всем том Антиох проявил недурные военные и дипломатические способности и умел править твердой рукой. Подчеркивая свою лояльность по отношению к Риму, он в то же время поддерживал отношения с Персеем Македонским, сумев при этом не скомпрометировать себя в глазах римлян, и вместе с тем завязал дружбу с пергамским царем Атталом. Удачно сложились его взаимоотношения с Египтом, где в то время назрела мысль отвоевать Келесирию. Пользуясь тем, что с 171 г. Рим был отвлечен войной с Персеем, Антиох в нарушение Апамейского договора соорудил флот, завел боевых слонов и выступил против Египта. Разбив без труда египтян на суше и на море и завладев пытавшимся бежать из Египта малолетним Птолемеем VI, Антиох вступил в Египет; там провозгласили царем младшего брата Птолемея VI Филометора — Птолемея VII Эвергета II.. Это дало возможность Антиоху выступать в роли не завоевателя, а защитника законного государя. Но состоявшийся компромисс между сторонниками обоих Птолемеев, по которому оба царя должны править совместно, расстроил планы Антиоха. Ему пришлось вернуться в Сирию — правда, с богатой добычей, но без реальных политических результатов. Возвращаясь в Сирию, он жестоко расправился с жителями Иерусалима, поднявшими мятеж, и разграбил Иерусалимский храм.
В 168 г. Антиох снова предпринял поход в Египет. Антиох занял Мемфис и объявил себя царем Египта. Из Мемфиса Антиох, задобрив Рим подарками, чтобы усыпить его бдительность, направился в Александрию. Но Рим успел к этому времени (лето 168 г.) закончить войну с Персеем и заняться делами Востока. Невдалеке от Александрии к Антиоху явился представитель Рима, Г. Попилий Ленат, и предъявил ему ультиматум: немедленно эвакуировать Египет. Антиох попросил время на размышление. Но Попилий Ленат, как сообщают античные авторы, очертил мечом вокруг Антиоха круг и заявил: «здесь размышляй» (ενταύθα βουλεύου). Антиоху пришлось подчиниться и вернуться в Сирию.