В 167 г. против сирийской власти, в связи с указом, выступили священник из Модиин Маттафия и его сыновья, известные под именем Хасмонеев и Маккавеев. Собрав сначала незначительный отряд, Маккавеи вели партизанскую войну против сирийцев. Ставший во главе повстанцев сын умершего вскоре Маттафии Иуда отменил нелепое религиозное предписание, запрещавшее применять оружие в субботу. До этого сирийцы нападали на евреев именно в субботу и беспощадно уничтожали не оказывавших сопротивления повстанцев.
Антиох в то время находился в походе на Востоке. Его наместник Лисий выслал против Маккавеев три отряда. Победа казалась настолько верной, что вместе с армией Лисия шли работорговцы, рассчитывая скупить по дешевой цене пленных. Но когда армия Лисия вступила в соприкосновение с незначительным войском Иуды, Иуда, испросив оракул (книга Маккавеев упрекает его за языческий обряд), двинулся из Мицпы, древней резиденции Саула, навстречу неприятелю. Предупреждая обходный маневр противника, он сначала разбил отряд Никанора и захватил его лагерь; командир другого отряда, Горгий, после этого сам отступил. Добыча дала Иуде возможность вооружить свое войско, непрерывно возраставшее в числе.
Новое войско, отправленное против Иуды, также потерпело поражение. Иуда взял Иерусалим, осадил Акру и 25 декабря 164 г. был вновь освящен храм Ягве; был учрежден праздник очищения храма, или «обновления». Смешавшись с дионисиевым праздником света, этот праздник — ханука — справляется верующими евреями до настоящего времени, причем его языческий элемент выражается в основном обряде праздника: зажигании свечей.
Первосвященник Менелай укрылся вместе с сирийским гарнизоном в Акре. Поскольку светскую власть также осуществляли первосвященники, Иуда, надо полагать, присвоил себе этот титул, о чем имеются указания у Флавия. Книга Маккавеев об этом умалчивает — вероятно, авторы не нашли соответствующей богословской мотивировки для нарушения Иудой установленного «торой» порядка назначения первосвященников.
Иуда перераспределил жреческие должности. Это было очень важно, так как жрецы были господствующим сословием и состав его имел большое политическое значение. Иуда разделил всех жрецов, независимо от знатности их рода, на 24 группы, которые попеременно служили в храме. Он конфисковал имущество «эллинистов», скрывшихся в Акре; есть сообщение, что Иуда предпринял некоторые меры для подъема сельского хозяйства и улучшения положения крестьян. Упорную борьбу пришлось Иуде вести с соседями Иудеи, которым внушало тревогу возникновение, как им казалось, нового независимого государства. Борьба была жестокая и кровопролитная, но в общем успешная для Иуды.
В 163 г. умер Антиох IV. О последних годах его правления сведения источников скудны, противоречивы и смутны. Источники сходятся в том, что Антиох совершил поход на Восток и там погиб. Еще до своей первой экспедиции в Египет Антиох сделал своего малолетнего сына своим соправителем. Перед смертью он назначил своего однокашника (σύντροφος) Филиппа опекуном над сыном; это, конечно, означало, что Лисий должен будет уступить власть Филиппу, но пока Лисий остался фактическим правителем Сирии. Началась борьба между опекуном Антиоха V Филиппом и Лисием; с другой стороны, Деметрий, сын Селевка IV. проживавший в качестве заложника в Риме, заявлял притязания на трон Селевкидов. Лисию удалось устранить Филиппа. Но Деметрий при помощи друзей, в частности историка Полибия, бежал из Рима в Антиохию, где его провозгласили царем; Лисий и Антиох V были убиты.
С этого времени в течение ста лет в Сирии происходит почти непрекращающаяся борьба между претендентами на трон. Все 19 царей от Антиоха V Эвпатора до последнего царя Антиоха XIII умерли насильственной смертью, притом некоторые были преданы казни и подвергнуты предварительно пыткам. Правда, и предшествующие цари, начиная с Селевка, за исключением Селевка II и, может быть, Антиоха I, погибли насильственной смертью. Но за 150 лет — с 312 до 163 гг. — сменилось 8 царей, а за 100 лет — с 163 до 63 гг. — 19 царей. Главное, убийство Селевка I или отравление Антиоха II (если оно действительно имело место) были случайными эпизодами, нисколько не мешавшими росту и расцвету царства Селевкидов; непрерывные междоусобия после Антиоха Эпифана — признак упадка и разложения этого царства. Часто в стране одновременно действовали два царя, раздиравшие и уничтожавшие живые силы. Одно время Сирия была разделена на два царства (при Антиохах VIII и IX). В Сирии распоряжались парфяне, иудеи, армяне, Птοлемеи, арабы и просто авантюристы. В 83 г. Сирийское царство становится достоянием царя Армении Тиграна (до 69 г.).
Одно время, при Антиохе VII Сидете, была сделана попытка восстановить былое величие царства Селевкидов. Вновь была подчинена Иудея, подавлены местные мятежи; был предпринят развивавшийся вначале успешно поход в Парфию. В надписях (OGIS 255, 256) Антиох VII именуется великим царем. Но парфяне выдвинули против Антиоха соперника в лице Деметрия IV, бывшего у них в плену с 138 г., и подняли против него местное население. В результате войско Антиоха было уничтожено, а сам он покончил с собой, бросившись в пропасть.
Римляне, постепенно завладевшие Пергамом, Вифинией, сокрушив Понтийское царство Митридата VI, присоединили в 63 г. Сирию в качестве провинции к Римской республике. Царство Селевкидов кончилось.
Причину его падения древние да и современные историки и моралисты видели в нравственном упадке, в междоусобицах, в кознях Рима. Конечно, римская агрессивная политика нанесла решающий удар; но упадок и раздоры, вырождение династии, распад государства были не причиной, а следствием разложения царства Селевкидов. В течение первого века своего существования оно объективно выполняло прогрессивную роль, призвав к действию дремлющие производительные силы, распространив более высокую, притом единую, цивилизацию и культуру в странах Востока. Но овладеть этими новыми силами, организовать их для дальнейшего экономического подъема, слить интересы различных племен и народов, пробужденных к политической и экономической активности, организовать рабовладельческий класс и упрочить его власть, дать ему возможность развивать рабовладельческое хозяйство — на это селевкидская монархия оказалась уже неспособной. Государство Селевкидов перестало, таким образом, выполнять свои функции в интересах господствующего класса, оно превратилось в частное, личное дело представителей династии и их конкурентов и поэтому неизбежно должно было распасться внутри. Римское завоевание завершило этот процесс, ликвидировало царство Селевкидов и включило народы, находившиеся под властью уже исторически не оправдывавшей себя монархии, в новое политическое и экономическое единство, открывавшее перспективы для нового подъема.