В конце апреля 1494 года Колумб во главе трех небольших каравелл отплыл из Изабеллы, чтобы обследовать окружающие Эспаньолу острова и земли. Колония была оставлена адмиралом в самом плачевном состоянии. В горах работали рудокопы, но плоды их трудов были ничтожны. Золота явно не хватало, чтобы удовлетворить колонистов и королей.
Отношения между белыми и туземцами все ухудшались. В Царской долине и близ Изабеллы непрерывно вспыхивали возмущения индейцев, подавляемые со все возрастающей жестокостью. Индейцы стали теперь истреблять белых, появлявшихся в одиночку или небольшими группами вдали от города и войсковых стоянок.
Страница из книги епископа Д'Альи «Картина мира» с пометками Христофора Колумба на полях
Рисунок, приписываемый Христофору Колумбу
В довершение бед — колонии грозил голод. Привезенные из Испании запасы были съедены или испорчены влажным воздухом тропиков. Чтобы не умереть с голоду, начали есть всякие туземные коренья и травы.
Управление колонией Колумб на время своего отсутствия передал хунте, во главе которой поставил своего брата Диего. Отплытие адмирала очень, походило на бегство управителя от одолевавших его забот. Несомненно, Колумба толкала в море также надежда на какое-нибудь новое блестящее открытие, которое возместило бы неблагоприятное впечатление от положения дел на Эспаньоле.
Адмирала все еще не покидало стремление достигнуть областей, населенных богатыми и культурными народами Востока. В эту пору он еще считал пребывание на Изабелле лишь этапом на пути к дальнейшим открытиям.
Колумб прежде всего направился на запад, к кубинскому мысу Альфа и Омега. Полтора года назад он уже побывал здесь. Он продолжал считать мыс восточной оконечностью азиатского материка. Теперь он получил возможность, следуя вдоль южной стороны полуострова, добраться, наконец, как казалось Колумбу, до культурных стран Азии.