В 226 г. в Персии произошло восстание, и Аршакидская династия уступила место более энергичной Сасанидской, представленной коренными персами. Первым из ее правителей был царь Ардашир I. В одном аспекте империя Ардашира представляла собой любопытную аналогию империи Константина Великого столетие спустя. Ардашир предпринял попытку консолидировать ее, установив религиозное единство, и сделал государственной древнюю персидскую религию Зороастра, к которой мы позднее еще вернемся.
Эта новая Сасанидская империя сразу же проявила агрессивный характер, и при Шапуре I (241—272), сыне и преемнике Ардашира, захватила Антиохию. Мы уже говорили, что император Валериан был тогда разгромлен персами (260) и взят в плен. Но возвращаясь после своего победоносного марша в Малую Азию, Шапур пал от руки Одената, арабского правителя Пальмиры — крупного торгового центра, расположенного в одном из оазисов Сирийской пустыни.
На непродолжительное время при Оденате и затем при его вдове Зенобии Пальмира превратилась во влиятельное государство, балансировавшее между двумя империями. В 272 г. его взял император Аврелиан, который в цепях увез Зенобию, чтобы отпраздновать свой триумф в Риме.
На протяжении всего этого времени война между Персией и Восточной Римской империей опустошала Малую Азию не меньше чумы. Этот период также был временем быстрого распространения христианства, которое первоначально преследовалось персидскими правителями. После христианизации Рима персидский монарх остался единственным «божественным» правителем на земле, и он видел в христианстве не более чем пропаганду своего византийского соперника. Константинополь привычно выступал в защиту христиан, а Персия — зороастрийцев. В договоре 422 г. одна империя согласилась терпимо относиться к зороастризму, а другая — к христианству.
В 484 г. от православной церкви откололись христиане Востока, сплотившись вокруг несторианской церкви, которая, как мы уже отмечали, посылала своих миссионеров по всем уголкам Центральной и Восточной Азии. Это отделение от Европы, освободившее епископов Востока от власти византийских патриархов, сняло с несторианской церкви подозрения в политической неблагонадежности и послужило причиной абсолютной толерантности к христианству в Персии.
При Хосрове I (531—579) наступил последний период мощи Сасанидской империи.
Хосров был современником Юстиниана, и его правление было вполне сопоставимо с правлением константинопольского императора. Хосров провел налоговую реформу, восстановил ортодоксальный зороастризм, расширил границы своей державы в Южную Аравию (Йемен), которую избавил от правления эфиопских христиан, продвинул свои северные границы в Западный Туркестан и провел несколько войн с Юстинианом. Слава о нем как о просвещенном монархе была так велика, что когда Юстиниан закрыл философские школы в Афинах, последние греческие философы нашли себе пристанище при его дворе. Они хотели найти в нем царя-философа; эту иллюзию в свое время питали Конфуций и Платон. Однако атмосфера ортодоксального зороастризма пришлась этим философам еще меньше по вкусу, чем ортодоксального христианства, и в 549 г. Хосров милостиво позволил им вернуться в Грецию, оговорив особым пунктом в своем договоре с Юстинианом, чтобы их не преследовали ни за их языческую философию, ни за их временное увлечение Персией.
Именно в связи с Хосровом мы узнаем, что в Центральной Азии появился новый гуннский народ, тюрки, которые сначала вступили в союз с ним, а затем с Константинополем.
Хосрова II (591—628), внука Хосрова I, ожидали самые невероятные колебания фортуны. В самом начале своего правления он добился удивительных успехов в борьбе против Византийской империи. Трижды (в 608, 615 и 626 гг.) его войска доходили до Халкидона, от которого рукой подать до Константинополя. Он занял Антиохию, Дамаск и Иерусалим (614) и из Иерусалима увез в свою столицу Ктесифон крест, о котором говорили, что это был подлинный крест, на котором распяли Иисуса. Хотя существует версия, что тот же или еще один из подлинных крестов был уже перевезен в Рим.
В 619 г. Хосров II захватил Египет. Этому победному шествию положил конец император Ираклий (610), который принялся восстанавливать подорванную военную мощь Константинополя. Какое-то время Ираклий избегал решительного сражения, накапливая мощь. Он вышел на поле боя в 623 г., когда уже чувствовал, что ему по силам справиться с персами. Персы дали несколько неудачных сражений, кульминацией которых стала битва при Ниневии (627). Но ни у одной из сторон не хватало сил, чтобы окончательно сокрушить противника.