Тем временем выздоровевший Колумб не мог оставить без внимания факт неподчинения его представителям и решил наказать вождя, взбунтовавшегося против коменданта форта. Он выслал девять вооруженных солдат для ареста опасного касика по имени Каонабо. Начальник отряда Охеда, проявив — как и не раз впоследствии — отвагу, захватил предводителя в гуще его соплеменников и доставил его в Изабеллу. Колумб приказал отправить индейского вождя в Европу, но судно потерпело крушение, и о касике больше ничего не слышали.
Вскоре в Санто-Доминго с четырьмя каравеллами прибыл Антонио де Торрес с приветственным посланием королевской четы. Фердинанд был очень доволен успехами адмирала и устанавливал ежемесячное почтовое сообщение между Испанией и островом Эспаньола.
А похищение Каонабо вызвало тем временем общее восстание индейцев. Они намеревались отомстить за вождя, которому испанцы нанесли оскорбление и незаслуженно депортировали. Один лишь касик Гуаканагари, несмотря на участие в истреблении первых колонистов, остался верен испанцам. Христофор Колумб вместе с доном Бартоломе и союзником-касиком выступил против бунтовщиков. Вскоре он встретился с их войском, численность которого он с большим преувеличением оценивает в сто тысяч человек. Как бы там ни было, но это войско было отброшено скромным отрядом в составе двухсот пехотинцев, двадцати пяти собак и такого же количества всадников. Победа, видимо, восстановила авторитет адмирала. Побежденные были обложены данью. Индейцы, жившие по соседству с рудниками, должны были каждые три месяца уплачивать небольшую мерку золота, а другие, жившие подальше, — двадцать пять фунтов хлопка.
Возмущение индейцев было только подавлено, но не уничтожено. Вскоре по призыву Анакаоны, жены Каонабо, туземцы восстали во второй раз; им удалось привлечь на свою сторону касика Гуаканагари, до тех пор верного Колумбу. Опустошив маисовые поля и плантации, индейцы скрылись в горах. Испанцы оказались обреченными на голод и стали преследовать туземцев со страшной жестокостью. В результате карательных экспедиций уже в 1496 г. треть туземного населения погибла от голода, болезней и от рук европейцев. Несчастные индейцы дорого заплатили за свое знакомство с испанскими завоевателями.
Между тем судьба перестала благоприятствовать Колумбу. В то время как его власть становилась все более неустойчивой на Эспаньоле, авторитет мореплавателя падал и в Испании. Многие недоброжелатели и завистники старались внушить Фердинанду и Изабелле, что Колумб будто бы хочет захватить в собственное владение все новые земли и сделаться независимым королем. Офицеры, которых он посылал с донесениями в Испанию, обвиняли его в жестокости и несправедливости. Фердинанд под влиянием противоречивых толков о поведении Колумба отправил в Эспаньолу королевского комиссара Хуана Агуадо с поручением расследовать положение дел.
Облеченный доверием комиссар был с самого начала на стороне врагов Колумба и отправился на Эспаньолу с предвзятым мнением. Хуан Агуадо, прибыв туда во время отсутствия Христофора Колумба, отнесся крайне высокомерно к его брату Диего, губернатору города Изабелла. Собрав довольно неполную информацию, Хуан Агуадо намеревался уже вернуться в Испанию, когда ужасным ураганом были потоплены в порту корабли, доставившие его в Новый Свет. На Эспаньоле осталось только две каравеллы. Христофор Колумб, вернувшийся в центр колонии, действуя со всем благородством души, чему не слишком-то удивились, предоставил один из этих кораблей в распоряжение королевского комиссара при условии, что сам сядет на другой и отправится оправдываться перед королем. В это время поступило известие об открытии на Эспаньоле новых золотых россыпей. Колумб, не колеблясь, отложил свой отъезд. Золото, привезенное из Эспаньолы в Испанию, могло послужить ему лучшим оправданием в глазах кастильского двора. При этом Колумб не забывал и о личной выгоде. Несмотря на то, что слухи о богатстве нового рудника оказались преувеличенными, Колумбу все же удалось пополнить золотой запас королевской казны. Перед отъездом он распорядился построить два новых форта для защиты золотоискателей от нападения индейцев и 10 марта 1496 г. покинул Изабеллу. После трехмесячного плавания 12 июня обе каравеллы Колумба вошли в гавань Кадиса.
Второе возвращение великого мореплавателя прошло без какого-либо триумфа. При дворе его встретили довольно сдержанно. В Колумбе разочаровались не только король и королева, но и многие из его спутников. Обещанные им богатства не давались в руки. Золотые рудники на Эспаньоле поглощали средств гораздо больше, чем приносили дохода. Освоить новые земли оказалось значительно труднее, чем открыть. Но Колумб обладал такой силой убеждения, такой верой в свою правоту, что сумел вернуть расположение Фердинанда и Изабеллы.
Король и королева внимательно выслушали его яркий рассказ о взятых во владение новых островах, об открытии Ямайки, о последнем путешествии вдоль берега Кубы и новых месторождениях золота на Эспаньоле.
Мало-помалу Колумбу удалось разбить все доводы своих противников и рассеять сомнения королевской четы относительно целесообразности снаряжения новой экспедиции.
Во время очередного жаркого спора с оппонентами, отрицавшими значение его открытий, Колумб попросил каждого из присутствующих попробовать поставить яйцо острым концом. Когда эта попытка никому не удалась, он разбил острый конец и поставил яйцо на стол.