Das wichtigste Ereignis seiner Regierung war der dreizehnjährige Krieg mit dem Deutschen Orden 1454 bis 1466 (1454–1466), der all die Fragen, die in den vorhergehenden Kämpfen unerledigt geblieben waren, aufrollte und zur endgültigen Entscheidung brachte.
Der Anstoß ging öffentlich nicht von den Polen, sondern von dem Preußischen Bunde aus. Dieser war 1440 von 1440 den preußischen Landrittern und Städten angeblich zur Verteidigung, tatsächlich aber zur Vermehrung ihrer Rechte und Freiheiten gegen den Orden gegründet worden. Er war also ein oppositionelles Unternehmen, das (nach dem Scheitern der Reformpläne Heinrichs von Plauen) aus dem durch die kostspieligen diplomatischen Missionen und die ständigen Kriege wachsenden Steuerdruck, aus dem von den Städten natürlich mißgünstig angesehenen Handelsbetrieb des Ordens, aus der strengen Niederhaltung aller auf Selbstverwaltung hinzielenden Bestrebungen erklärlich und zum Teil auch entschuldbar war. Nicht entschuldbar aber war die hochverräterische Tendenz des Bundes, die sich in dem Liebäugeln insbesondere der Landritter mit Polen gar bald offenbarte und die, mit vielen anderen Umständen, beweist, daß Polen von Anfang an die Hand im Spiele hatte, obwohl der Orden seit dem Frieden von Brześć ihm gegenüber mit peinlichster Loyalität verfahren war. Dort wußte man sich diesen günstigen Umstand ebenso zunutze zu machen, wie seinerzeit unter Jagiello den Eidechsenbund, und als Ende 1453 Kaiser 1453 Friedrich III. auf Wunsch des Ordens die Auflösung des Bundes befahl, trieb Polen zum Aufruhr. Wenn Kasimir dem Hochmeister auf das bestimmteste versicherte, daß er streng neutral bleiben werde, so war das genau so gelogen, wie wenn er dem Papst über die Entstehungsursache des Bundes das Märchen aufzubinden versuchte, der Orden habe 1440 bei seines Bruders ungarischen Türkenkriegen seine Landsassen zum Kriege gegen Polen aufgerufen, aber bei den vertragstreuen Ständen Widerstand gefunden und sie so zur Konföderation gegen den Orden getrieben.
Am 4. Februar 1454 brach der Aufruhr los. Vier Wochen 1454 später waren sechsundfünfzig Städte und Burgen in der Gewalt des Bundes, und nur noch die Marienburg, Stuhm und Konitz (die Deckung der Zufahrt von Deutschland) blieben in den Händen des Ordens. Das Haupt der Aufrührer, Johann von Baysen, eilte mit einer Gesandtschaft nach Krakau und erwirkte am 22. Februar die polnische Kriegserklärung. Am 6. März erließ Kasimir das sogenannte Inkorporationsprivileg, das den Preußen ungefähr die Stellung der Litauer garantierte und auf das hin die Stände dem Polen den Treueid leisteten. Das Land wurde in vier Wojewodschaften geteilt: Kulm, Pomerellen, Elbing und Königsberg, Baysen zum Gubernator von Preußen ernannt. Die städtischen Abgeordneten, wenigstens die Danziger, hatten allerdings schon während jener Verhandlungen eingesehen, daß sie sich „verrannt” hätten, und sich „eine halbe Meile über die Grenze gewünscht”, aber es war zu spät. Zurück konnten sie nicht mehr.
Zwar fand der polnische Rechts- und Treubruch überall in Europa Verurteilung, doch das Zeitalter, das den Fall Konstantinopels hingenommen hatte, war zu tatkräftiger Hilfeleistung nicht fähig. Andererseits unterstützten aber die Polen den Bund nur schwach, obwohl Kasimir nach dem Reichstag zu Łęczyca selbst nach Preußen zog, um die Huldigung entgegenzunehmen. Der Hauptgrund dürfte wohl darin zu suchen sein, daß nach der Inkorporationsakte Preußen als polnischer Landesteil anzusehen war, und daß sich infolgedessen der König zur Zahlung der in den Privilegien für Kriegszüge im Auslande vorgesehenen Entschädigungen nicht für verpflichtet hielt. Daher sah er sich bald ebensosehr auf Söldner angewiesen, wie der Orden und der Bund.
Immerhin fiel das ausgehungerte Stuhm im August in die Hände der Bündischen. An der Marienburg aber, die der Ordensspittler, der ältere Heinrich Reuß von Plauen, verteidigte, rannten sie sich vergebens die Köpfe ein, und bei Konitz sammelte der jüngere Heinrich Reuß von Plauen bedeutende Hilfskräfte unter Führung des Herzogs Rudolf von Sagan. Gegen Konitz wandte sich verabredungsgemäß der König mit seinen Soldtruppen sowie dem kujawischen und dem großpolnischen Aufgebot, an Zahl dem Ordensheere bedeutend überlegen.
Der großpolnische Adel stellte sich trotz der verweigerten Soldzahlung so zahlreich zu dem Aufgebot, um bei dieser günstigen Gelegenheit wieder im Trüben zu fischen. Er drohte dem König im Angesicht des Feindes mit Gehorsamsverweigerung und erpreßte auf diese Weise am 15. September 1454 das Privilegium von Zirkwitz (Cerekwica 1454 bei Konitz), das vor allem gegen die Oligarchie der Magnaten und gegen die Hegemonie Kleinpolens gerichtet war. Drei Tage später erlitt das polnische Aufgebot vor Konitz eine solche Niederlage, daß auch die polnischen Chronisten zugeben, seit Polen ein Reich sei, habe es nicht solche Schande und solchen Schaden erfahren. Selbst der König entkam mit knapper Not.
Die Folgen waren weitgehend. Die Belagerung der Marienburg wurde aufgehoben, eine ganze Anzahl von Städten und die Bischöfe gingen wieder zum Orden über. Hätte nicht der beschränkte Hochmeister Ludwig von Erlichshausen angesichts der Geldnot des Ordens mit seinen Söldnern am 9. Oktober den unheilvollen Vertrag abgeschlossen, nach dem alle Ordensschlösser mit der Marienburg den Söldnern ausgeliefert werden sollten, wenn ihnen bis Fastnacht nicht der rückständige Sold ausgezahlt wäre, so wären die Früchte des Sieges noch größer und vor allem dauerhafter gewesen.
Den Polen, deren Gesandte vorher so geprahlt hatten, wurde von allen Seiten in gönnerhafter Weise die Friedensvermittlung angeboten, dem Orden sogar mit unverhohlener Genugtuung geraten, nicht einmal eine Abfindungssumme zur Erlangung des Friedens zu zahlen. An eine Inkraftsetzung des Privilegs von Zirkwitz dachte in Polen niemand mehr, vielmehr berief der König schleunigst ein allgemeines Aufgebot aus Polen, mit Ausschluß von Lemberg und Podolien, um die Niederlage wettzumachen. Ehe das überaus zahlreich zusammengekommene Heer aber die Weichsel überschritt, wiederholte sich das Schauspiel von Zirkwitz. In Nessau wurden in der Zeit vom 11. bis 17. November für die einzelnen Landesteile, und zwar zunächst für Krakau, Sandomir, Lublin, Radon und Wiślica, für Großpolen und für Sieradz (die anderen Landschaften folgten erst später) Privilegien erpreßt, die ganz offenbar auf dem von Zirkwitz aufgebaut sind.
Diese Nessauer Statute stellen einen Sieg des niederen über den hohen Adel dar. „In allen Statuten bekundet sich dasselbe Bestreben, den kleinen Edelmann gegen die Vergewaltigungen durch Begüterte und Würdenträger zu schützen, und daher enthalten alle festere Bestimmungen über Zeit, Ort, Verfahren, Kompetenz der Gerichte, Einziehung von Sporteln, Aufhebung der Kastellaneigerichte für Adelige und ihre Hintersassen, Führung von Gerichtsbüchern; auch hier derselbe Anspruch, ... das Recht der Gesetzgebung, und zwar nicht bloß für den Adel, sondern auch für die übrigen Stände auszuüben.” Die Rechtsprechung soll nicht mehr nach Gewohnheitsrecht, sondern nur noch nach dem Statut von Warta stattfinden. Das deutschrechtliche Privileg wird durchbrochen, indem jedermann für Totschlag oder Verwundung eines Edelmannes nach großpolnischem Recht gerichtet werden soll. In gleicher Weise werden die Vorrechte der Juden eingeschränkt. Der König soll die Krongüter nicht mehr verpfänden, nicht eigenmächtig Steuern ausschreiben, nicht in die Gerichtsbarkeit eingreifen. Das großpolnische Statut enthält auch wieder die Bestimmung, daß die Hofwürden nicht allein an die Kleinpolen vergeben werden sollen. In diesem Statut und dem für Sieradz wird ferner versprochen, „weder neue Konstitutionen zu verfassen, noch die Landeskinder zum Kriege aufzubieten, ohne zuvor eine gemeinsame Landschafts-Adelsversammlung (sejmik) veranstaltet zu haben”. Die Kleinpolen beanspruchten ja dieses Recht schon länger! Die Verlegung der Entscheidung von der Magnatenversammlung, dem Reichsrat, in die Landschaftsversammlungen, die sejmiki, ist die Tendenz dieser ganzen Gesetzgebung und das Kennzeichen der inneren Kämpfe des ausgehenden 15. Jahrhunderts.
Nach Erlangung der Statute erlahmte der Eifer der polnischen Herren für den Krieg wieder, so daß der König im Januar 1455 den Feldzug abbrechen mußte und sogar 1455 die Thorner ihn nicht mehr in ihre Stadt lassen wollten. Im März brach in Königsberg ein Aufstand zugunsten des Ordens aus, denn die Bürger begannen einzusehen, daß die Lasten des Ordens, über die sie vorher geklagt hatten, nicht halb so drückend waren wie die neuen, die der Bund und die Polen ihnen auferlegten. Mit Königsberg gelangte auch bald das ganze Niederland in die Hände des Ordens zurück, ebenso das Hinterland, so daß sich schon im zweiten Kriegsjahre deutlich die zukünftige Gestaltung der Dinge voraussehen ließ.