Dies war die Lage, die Johann Kasimir bei seiner Thronbesteigung vorfand. Dem König zuliebe, von dem er eine friedliche Regelung hoffte, kehrte Chmielnicki nun nach Kijew zurück, wie ein Triumphator empfangen und von Gesandten des Sultans, des Zaren, der Hospodare mit Bündnisanträgen erwartet. Als Polen seine Bedingungen nicht annahm, begann 1649 der Kampf von neuem. Ein 1649 Heer unter Wiśniowiecki wurde zu Zbaraż in Podolien eingeschlossen, ein anderes unter dem König bei Zborow in Rotrußland geschlagen. Chmielnicki stellte nun neue Friedensbedingungen: Erhöhung der Zahl der Registrierten auf 40 000, die Wojewodschaften Kijew, Tschernigow, Poltawa und Bracław für die registrierten Kosaken, die alle Rechte der Szlachta erhalten sollten, Entfernung der Jesuiten und Juden aus der Ukraine, Berufung des Kijewer Metropoliten in den Senat, Vergebung aller Ämter in den genannten Wojewodschaften an Orthodoxe.
Noch schienen Polen diese Bedingungen unannehmbar. In der Ukraine aber erhob sich Unzufriedenheit bei dem Teil des Volkes, der auch bei 40 000 Registrierten unberücksichtigt geblieben wäre und wieder in die Untertänigkeit zurückkehren sollte. So sahen sich beide Seiten von neuem zum Kampfe genötigt, im Jahre 1651. Bauernaufstände 1651 im eigentlichen Polen, die auf Chmielnickis Veranlassung ausbrachen, wurden glücklich gedämpft, er selbst bei Beresteczko in Wolynien geschlagen, da der Tatarenkhan, vom König gewonnen, das Schlachtfeld verließ und den Ataman als Gefangenen mit sich führte. Chmielnicki machte sich wieder frei und stellte nunmehr sehr viel mäßigere Friedensbedingungen. Aber diese nahm der Reichstag nach dem Siege von Beresteczko noch weniger an.
Auf den Sultan gestützt, den er als Lehensherrn anerkannte, suchte Chmielnicki seine Herrschaft über die Moldau auszubreiten, vernichtete 1652 ein neues polnisches Heer 1652 bei Batoh am Bug und schlug mit dem Khan, der auf Befehl des Sultans ihm wieder zu Hilfe gekommen war, ein zweites bei Żwaniec, unfern Chotin (1653). Als nun der 1653 ihm unfreundlich gesinnte Tatare auf Grundlage der nach Zborow gestellten Bedingungen eigenmächtig Frieden mit den Polen schloß, ließ Chmielnicki die Partei des Sultans fallen. Er schickte eine feierliche Gesandtschaft an den rechtgläubigen Zaren Alexej und bot ihm die Herrschaft über die Ukraine an. Alexej nahm das Anerbieten an und schickte 1654 Kommissare, die von dem Lande Besitz ergriffen, 1654 unter Wahrung der Selbstverwaltung, der eigenen Gerichtsbarkeit und der sonstigen Freiheiten der Kosaken.
So waren die Kämpfe um die Ukraine durch die Kurzsichtigkeit, Intoleranz und Habgier des Adels zuungunsten Polens ausgegangen. Moskau hatte auch territorial das Übergewicht in Osteuropa erlangt, der Wettstreit war eigentlich schon jetzt zu seinen Gunsten entschieden.
Zunächst mußte aber Alexej noch in einem Waffengang (1654–1556) die Neuerwerbung sichern, die ihm so mühelos in den Schoß gefallen war. Ehe Polen überhaupt ein Heer aufstellen konnte, hatte er die ganze vielumstrittene Reihe russischer Städte von Kijew bis Smolensk und Polozk in seiner Gewalt. Erst 1655 besiegte ihn Potocki bei Ochmatow 1655 in der Ukraine, zu einer Zeit allerdings, als schon ein zweiter Feind auf polnischem Boden stand, Karl Gustav von Pfalz-Zweibrücken, seit 1654 König von Schweden, den nach alter Übung Johann Kasimir nicht anerkennen wollte.
Dieser Schwedische Krieg (1655–1660) ward eine 1655 bis 1660 nahezu ununterbrochene Reihe polnischer Niederlagen, und nur durch geschickte Bündnisse rettete Johann Kasimir das Land vor der bereits geplanten Teilung.
Einem von Pommern in Großpolen eindringenden Heer ergab sich das allgemeine Aufgebot schimpflich bei Usch a. d. Netze, einem anderen, das von Livland kam, der Großhetman von Litauen, Janusz Radziwill bei Kiejdany in Samogitien. In kurzem nahm Karl Gustav Warschau und Krakau, während Alexej und Chmielnicki bis Lublin und Zamość vordrangen, der Große Kurfürst Preußen besetzte. Der Adel erkannte Karl Gustav als König an und selbst die beiden Hetmane mitsamt den Truppen traten in seinen Dienst. Der verlassene Johann Kasimir mußte noch im Jahre 1655 nach Glogau fliehen. 1655
In Großpolen brach jedoch, veranlaßt durch die Greuel der schwedischen Truppen und die Nichtachtung der religiösen Gefühle, unter Christoph Żegocki ein Aufstand zugunsten des vertriebenen, katholischen Königs aus. Die tapfere und erfolgreiche Verteidigung des Paulinerklosters in Czenstochau durch den Prior Augustin Kordecki mit Mönchen und Edelleuten weckte den Fanatismus: die wundertätige schwarze Muttergottes, die man in Czenstochau verehrte, hatte schützend ihre Hand über ihre Getreuen gehalten! Es bildete sich unter Führung der Hetmane Potocki und Lanckoroński, die sich von Schweden zurückzogen, die Konföderation zu Tyszowce „zur Verteidigung des Glaubens und des Vaterlandes”.
Johann Kasimir, der eine eifrige diplomatische Tätigkeit entwickelt hatte, kehrte zurück. Doch erfochten die Schweden im Verein mit dem Großen Kurfürsten, der im Vertrage von Königsberg (17. Januar 1656) sein Herzogtum 1656 Preußen von Schweden in Lehen genommen und am 25. Juni zu Marienburg gegen Abtretung der Souveränität in den Landschaften Posen, Kalisch, Sieradz und Łęczyca Hilfeleistung mit seiner ganzen Macht versprochen hatte, einen entscheidenden Sieg in der dreitägigen Schlacht bei Warschau (28. bis 30. Juli 1656): 9000 Schweden und 9000 Brandenburger gegen 80–90 000 Polen und Tataren. Am 26. November erkannte Karl Gustav zu Labiau seinen Bundesgenossen als souveränen Herzog in Preußen an.
Friedrich Wilhelm hatte von Schweden alles erreicht, was es ihm bieten konnte, ohne daß es übermächtig wurde. Als Karl Gustav mit Dänemark, das im Verein mit dem Kaiser Johann Kasimir unterstützte, in Krieg geriet und den Dingen in Polen vorläufig ihren Lauf ließ, zog er sich zurück. Am 29. September 1657 schloß er den 1657 Vertrag zu Wehlau, worin Polen seine Souveränität im Herzogtum Preußen ebenfalls anerkannte und seine Hilfe erwarb. Nicht umsonst war der Große Kurfürst das Zünglein an der Wage gewesen. Von nun an mußten die brandenburgischen Bestrebungen auf die Herstellung der Verbindung zwischen dem Herzogtum und Brandenburg, also auf die Erwerbung von Polnisch-Preußen gerichtet sein.