En todas las demás tareas intelectuales que conocía entonces el mundo, los hijos de España realizaban en América notables progresos. En geografía, en historia natural, en física y química y en otras ciencias, fueron en nuestros países los primeros, como lo habían sido en sus descubrimientos y exploraciones. Es un hecho pasmoso que, en época tan lejana como el año 1579, se hizo en público una autopsia del cadáver de un indio en la Universidad de Méjico para indagar la naturaleza de una epidemia que entonces causaba estragos en Nueva España. Es dudoso que en aquella época hubiesen llegado tan lejos en la misma ciudad de Londres. Y en libros de aquel período, que existen todavía, hallamos proyectos de armas de repetición, y hasta una inequívoca indicación del teléfono. ¡La primera prensa no llegó a las colonias inglesas de América hasta 1638! ¡Cerca de cien años a la zaga de Méjico! En todo el mundo tardaron en aparecer los periódicos; el primero auténtico de que hay noticia en la historia, se publicó en Alemania en 1615. En Inglaterra apareció el primero en 1622, y las colonias norteamericanas no tuvieron uno hasta 1704. «El Mercurio Volante», folleto que daba noticias, se publicaba en la ciudad de Méjico antes del año 1693.
Cuando las malas nuevas de Coronado se habían en gran parte olvidado, empezó otra incursión española hacia Nuevo Méjico y Arizona. Entre tanto habían ocurrido en la Florida importantes acontecimientos. Los muchos fracasos padecidos en ese desgraciado país, no desalentaron a los españoles en su empeño de colonizarlo. Por último, en 1560, se estableció allí de un modo permanente Avilés de Menéndez, español muy cruel, el cual, no obstante, tuvo el honor de fundar y dar nombre a la ciudad más antigua de los Estados Unidos—San Agustín,—en 1560. Menéndez encontró una pequeña colonia de hugonotes franceses que se habían desviado hasta allí el año antes al mando de Ribault, a los que él hizo prisioneros y los ahorcó, poniéndoles un cartel en que decía que habían sido ejecutados «no por ser franceses, sino por herejes». Dos años después, la expedición francesa de Dominique de Gourges se apoderó de los tres fuertes españoles que allí se habían construído, y ahorcó a los colonos, «no por ser españoles, sino por asesinos»; lo cual no dejó de ser una venganza muy ingeniosa como réplica; pero muy censurable por el hecho. En 1586 Sir Francis Drake, a cuyas aficiones piráticas hemos aludido ya, destruyó la floreciente colonia de San Agustín, que se volvió a construir en seguida. En 1763 España cedió la Florida a la Gran Bretaña, en cambio de la Habana, de que Albemarle habíase apoderado un año antes.
También es interesante el hecho de que los españoles estuvieron en Virgina cerca de 30 años antes de que Sir Walter Raleigh intentase establecer allí una colonia, y medio siglo largo antes de la visita de John Smith. Ya en 1556, la bahía de Chesapeake era conocida de los españoles con el nombre de Bahía de Santa María, y se había enviado allí, para colonizar el país, una expedición que fracasó.
En 1581 tres misioneros españoles, Fray Agustín Rodríguez, Fray Francisco López y Fray Juan de Santa María, salieron de Santa Bárbara (Chihuahua, Méjico) con una escolta de nueve soldados españoles al mando de Francisco Sánchez Chamuscado. Anduvieron trabajosamente a lo largo del Río Grande hasta donde se encuentra ahora Bernalillo, o sea en una marcha de unas mil millas. Allí quedaron los misioneros para enseñar la doctrina, mientras los soldados exploraban el país hasta Zuñi, y entonces regresaron a Santa Bárbara. Chamuscado murió en el camino. En cuanto a los valientes misioneros que quedaron atrás en el desierto, no tardaron en ser mártires, Fray Santa María fué muerto por los indios cerca de San Pedro, mientras realizaba una penosa caminata, solo y a pie, para volver a Méjico aquel otoño. Fray Rodríguez y Fray López fueron asesinados por su traicionero rebaño en Puaray, en diciembre de 1581.
Al año siguiente, Antonio de Espejo, opulento hijo de Córdoba, salió de Santa Bárbara (Chihuahua), con catorce hombres, para afrontar los desiertos y los salvajes de Nuevo Méjico. Anduvo Río Grande arriba hasta un poco más allá de donde ahora se halla Alburquerque, sin que le hiciesen resistencia los indios de la tribu Pueblo. Visitó sus ciudades de Zía, Jenez, la empinada Acoma, Zuñi y la lejana Moqui, y se internó bastante en la parte norte de Arizona. Volviendo al Río Grande, visitó el pueblo de Pecos, bajó por el río del mismo nombre a Tejas, y de allí cruzó de nuevo a Santa Bárbara. Tenía la intención de volver a colonizar Nuevo Méjico; pero su muerte (ocurrida probablemente en 1585) desbarató su plan, y el único resultado importante de su gigantesca jornada, fué una adición a los conocimientos geográficos de su época.
En 1590, Gaspar Castaño de Sosa, teniente gobernador de Nuevo León, estaba tan ansioso de explorar Nuevo Méjico, que organizó una expedición sin pedir permiso al virrey. Subió por el río Pecos y cruzó hasta el Río Grande; pero en el pueblo de Santo Domingo fué arrestado por el capitán Morlette, que había ido desde Méjico con ese solo objeto, y conducido a su destino con cadenas.
Juan de Oñate, colonizador de Nuevo Méjico y fundador de la segunda ciudad situada dentro de los límites de los Estados Unidos, como también de otra ciudad que es la segunda en antigüedad en el mismo país, nació en Zacatecas (Méjico). Su familia, procedente de Vizcaya, había descubierto en 1548 y poseía a la sazón algunas de las minas más ricas del mundo: las de Zacatecas. Pero, no obstante haber nacido de una familia que nadaba en oro, Oñate deseaba ser explorador. La Corona rehusó equipar nuevas expediciones para el norte, que tantos desengaños ofrecía, y por el año 1595 Oñate hizo un contrato con el virrey de Nueva España para colonizar Nuevo Méjico por su cuenta. Hizo todos los preparativos y equipó una costosa expedición. Justamente entonces fué nombrado otro virrey, el cual le tuvo esperando en Méjico con todos sus hombres por espacio de dos años, antes de darle el permiso necesario para emprender la marcha. Por fin, a principios de 1597, salió con su expedición, la cual le costó el equivalente de un millón de dólares antes de salir de viaje. Llevó consigo cuatrocientos colonos, incluso doscientos soldados, con mujeres y niños, y reses vacunas y lanares. Después de tomar posesión de Nuevo Méjico el 30 de mayo de 1598, marchó Río Grande arriba hasta donde se halla hoy la aldehuela Chamita, al norte de Santa Fe y allí fundó, en septiembre de aquel año, San Gabriel de los Españoles, segunda ciudad establecida en los Estados Unidos.
Oñate fué notable no tan sólo por su éxito en colonizar un país tan adusto como era aquél, sino también como explorador. Reconoció todo el país; viajó hasta Acoma, y sofocó una rebelión de los indios, y en el año 1600 efectuó una expedición hasta la misma Nebraska. En 1604, con treinta hombres, marchó desde San Gabriel y a través de aquel árido desierto hasta el Golfo de California, regresando a San Gabriel en abril de 1605. Por entonces los ingleses no se habían internado en América más que a cuarenta o cincuenta millas de la costa del Atlántico.
En 1605 Oñate fundó la ciudad de Santa Fe, de San Francisco, respecto de cuya antigüedad se han escrito muchas fábulas inverosímiles. La ciudad ha llegado a celebrar el 333.º aniversario de su fundación, veinte años antes de cumplir los tres siglos.
En 1606 Oñate hizo otra expedición a tierras lejanas del nordeste; pero de ella no se sabe casi nada, y en 1608 fué substituído por Pedro de Peralta, segundo gobernador de Nuevo Méjico.