Miéntras habia estado ocupado en sus trabajos de poblacion y arreglo del Gobierno de las islas, en Abril de 1495, se concedió por el Gobierno Español licencia general para hacer descubrimientos en el Nuevo Mundo ó en las Indias, como entónces se le llamaba. En 2 de Junio de 1497 se corrigió esa órden, declarándose que esa licencia fuese sin perjuicio de los derechos acordados á Colon y que las expediciones que saliesen, no deberian tocar en ningun punto de los descubiertos por él antes de la fecha de esa licencia general.
El 30 de Mayo de 1497 salió Colon de San Lucar para su tercer viaje, llegando el 27 de Junio á las islas de Cabo Verde de donde zarpó el 5 de Julio, haciendo rumbo al Sud Oeste. El 1o de Agosto vió tierra al Sud; creíase en siete grados pero en rigor se hallaba en los diez grados; la tierra que habia divisado era la embocadura del Orenoco, pero creyéndola isla, la llamó Isla Santa. Hizose á la vela y entró al golfo conocido despues con el nombre de Párias, donde halló que las ondas eran dulces, lo cual causaba el caudal de agua de aquel gran rio, haciéndole conjeturar que aquella tierra fuese un continente, pues tan gran rio no podia nacer en una isla, por grande que fuese.
Hechos estos descubrimientos navegó al Nord Oeste y llegó á la Española el 15 de Agosto.
Á consecuencia de la licencia concedida, de que hemos hablado para hacer descubrimientos en el Nuevo Mundo, Ojeda en Mayo de 1499 con cuatro buques bien tripulados, zarpó de España é hizo una atrevida expedicion al Sur del nuevo Continente, visitando doscientas leguas al Oriente del Orenoco hasta el Golfo de Párias. Despues veremos que llegó aun mas adelante.
Ojeda no era un marino; habia sido un soldado atrevido en la guerra con los Moros; un prodigio de valor y de fuerza física; amante de las aventuras, habia acompañado á Colon en su primer viaje y habiale servido denodadamente.
Pero á pesar de todo no era capaz de dirigir una expedicion marítima tan bien conducida como la que se habia llevado á cabo á su nombre; era necesario que sus buques fuesen dirigidos por persona entendida en la cosmografía y quien fuera esta persona lo hemos de ver mas adelante.
El 5 de Setiembre arribaron los cuatro buques á la Española y mas de un conflicto tuvo lugar entre los pobladores y los expedicionarios.
Despues de la expedicion de Ojeda, hicieronse muchas otras: Pedro Alonso Nuñez zarpó poco despues de él, llegando á la tierra firme por el Sur de Párias, la costeó por alguna distancia atravesando el golfo y navegando desde alli ciento treinta leguas á lo largo de la costa de la hoy Colombia. Vicente Yañez Pinzon hizo otro viaje en 26 de Enero de 1500 y descubrió el cabo de Santa María, hoy San Agustin en la costa del Brasil; tomando al Occidente, descubrió el Marañon hoy Amazonas, continuando por el mar Caribe y golfo Mejicano, atribuyéndose haber sido el primero que pasó la Línea.
Diego Lope y Rodrigo Bastidas de Sevilla en 1504 hicieron otra expedicion sin resultado alguno. Por último Pedro Alvarez de Cabral, en 9 de Marzo de 1500, arrebatado por una tempestad, pasó los quince grados y desembarcó en un puerto que llamó Puerto Seguro.
El 9 de Mayo de 1502 salió Colon de Cádiz para su cuarto y último viaje, siempre en busca como los otros exploradores, del paso á las Indias. Fué en este viaje que despues de grandes temporales y contratiempos serios descubrió la costa de Honduras, dobló el cabo y creyendo que debia darle paso para el Oriente, lo llamó Gracias á Dios.