Deseaba Balboa salir de aquella situación tan contraria a sus inclinaciones. Pronto se le presentó ocasión propicia. El bachiller Martín Fernández de Enciso comenzó a reclutar gente en Santo Domingo para una expedición. Salió de la isla (febrero de 1510) con dos buques, 150 hombres, algunos caballos y muchas armas. Prohibió el gobernador que se embarcasen los que tuvieran alguna causa pendiente. En este caso se encontraba Núñez de Balboa; pero ayudado, no se sabe por quién, se hizo llevar a bordo dentro de una barrica, burlando de este modo la vigilancia de Bobadilla. En alta mar salió de su escondite. «Y de ese modo, teatral y picaresco, digno de un Gil Blas o de un Guzmán de Alfarache—escribe el Sr. Ruiz de Obregón—, comenzó Vasco Núñez de Balboa su camino de aventuras y de titánicas y legendarias empresas»[611].
Enciso, desgraciado como Ojeda y Nicuesa, hubo de naufragar en la Punta Caribana (extremo oriental del golfo de Darién). Murieron bastantes a manos de los indios, y los restantes, tristes y desalentados, no tuvieron más remedio que dirigirse por la playa a la colonia de San Sebastián de Urabá, la cual encontraron quemada y arrasada. Ánimo les dió Balboa con el anuncio de que pronto encontrarían las deseadas minas de oro. Resolvieron pasar al otro lado del golfo y fijarse allí, sin embargo de que aquella costa formaba parte del territorio cedido por el Rey a Nicuesa. En la márgen del río Darién les esperaba el cacique Cemaco, más ganoso de guerra que de paz. Se dispuso a pelear con los españoles. Después de poner en salvo, en la espesura del bosque a las mujeres, ancianos y pequeñuelos de la tribu, el cacique se colocó en la cima de inmediata montaña al frente de los suyos. Contra ellos fué Balboa que los venció fácilmente, haciéndoles muchos muertos y huyendo los demás a unirse con los que antes habían marchado al interior del país.
Desde entonces aquel puñado de valientes se dispusieron a quitar la jefatura a Enciso. Ellos habían fundado la colonia de Santa María la Antigua del Darién, y ellos, por tanto, tenían el derecho de nombrar jefe. Dijeron, para dar visos de legalidad al hecho, que Enciso y los pocos que le seguían, se hallaban, como enviados o delegados de Ojeda, sin derecho a ejercer autoridad, puesto que la nueva colonia estaba situada en tierras de la jurisdicción de Nicuesa. Tales razones no convencieron a los partidarios de Enciso; pero los de Balboa, importándoles poco las amenazas de sus enemigos, eligieron para alcaldes de la villa a Vasco Núñez de Balboa y a Juan Zamudio. Con el objeto de poner paz entre los dos bandos, hubo quien propuso nombrar jefe a Diego Nicuesa, no comprendiendo que con esta solución se descontentaba a los amigos de Balboa y a los de Enciso.
Llegó por entonces un navío español, mandado por Rodrígo Enríquez de Colmenares, en busca de Nicuesa, a quien llevaba soldados, municiones y víveres. Enterado Colmenares de las discordias interiores de la colonia, propuso que se nombrase jefe—como ya se había intentado—a Nicuesa, toda vez que Santa María se hallaba dentro de su propia jurisdicción. Accedieron a ello, aunque no de buena gana, los dos partidos enemigos, y al efecto, salieron algunos comisionados en busca de Nicuesa.
Llamado Nicuesa por Balboa para que se encargase del gobierno de Santa María, o habiéndose enterado por Colmenares de todo lo que ocurría en tierras que a él le había cedido el Rey, lo cierto es que abandonó Nombre de Dios con 60 hombres que le quedaban y se dirigió a la colonia de Santa María la Antigua. Refieren algunos cronistas que antes de presentarse Nicuesa en Santa María la Antigua pidiendo auxilio a Balboa, dos colonos del Darién llegaron a Nombre de Dios decididos a ofrecer el gobierno al citado Nicuesa, volviendo tan disgustados de la entrevista que dijeron lo siguiente: «Libertándonos de Enciso hemos salido de los dientes del lobo; pero vamos a caer en las garras de un tigre.» Desde entonces la colonia del Darién se mostró obediente a las órdenes que diera Balboa.
Llegó Nicuesa a Santa María y en el desembarcadero pudo oir la voz del procurador del pueblo que le decía que se tornase a su gobernación de Nombre de Dios. Otros cronistas dicen que se mostró tan pedante y orgulloso, que los de la ciudad no quisieron recibirle. No fueron atendidos los ruegos de Nicuesa, el cual rogaba que si no le querían por gobernador le tomasen por compañero; pero los de la ciudad se negaban a ello porque se entraría por la manga y saldría por el cabezón[612]. Insistió Nicuesa diciendo «que aquella tierra adonde estaban entraba en los límites de su gobernación, y que ninguno podía en ella poblar ni estar sin su licencia...»[613].
Quieras que no quieras, le obligaron a zarpar el 1.º de marzo de 1511 con 17 de los suyos, «y nunca jamás pareció, ni hombre de los que con él fueron, ni adónde, ni cómo murió»[614].
Creyeron algunos que aportó a Cuba y que los indios le mataron, fundándose en que tiempo adelante unos marineros que naufragaron en la isla de Cuba encontraron la siguiente inscripción grabada en un árbol: Aquí feneció el desdichado Nicuesa; pero según el cronista Gomara la inscripción decía: Aquí anduvo perdido el desdichado Diego de Nicuesa. «Lo que se tuvo por más cierto es que como llevaba tan mal navío, y los mares de aquellas partes son tan bravos y vehementes, la misma mar lo tragaría fácilmente, o que perecería de hambre y de sed»[615].
Llegó su turno a Enciso, a quien se obligó a marchar en el primer navío que salió para España.
Es de justicia confesar que la gratitud no fué nunca norma de conducta del valiente extremeño. Dueño absoluto del poder Núñez de Balboa, como temiera que en la metrópoli se agitasen en contra suya los amigos de Enciso y Nicuesa, mandó a su fiel amigo Zamudio para que de todo diese cuenta al Rey[616]. Procuró Vasco Núñez de Balboa mantener buenas relaciones, lo mismo con los colonos que con los indios, pues necesitaba de los últimos, ya para que le trajesen oro, ya para que le facilitaran provisiones. No pudo conseguir, aunque en ello tuvo empeño, ganarse la voluntad del cacique Cemaco. En efecto; dicho cacique, que siempre andaba buscando ocasión para vengarse, hizo que algunos de los suyos diesen noticia a Balboa del mucho oro que se encontraba en la región denominada Dobayba, distante de allí unas treinta leguas, proponiéndose con el engaño atraer a los españoles hacia los bosques y caer allí sobre ellos. Balboa envió como explorador a Francisco Pizarro, el futuro conquistador del Perú, quien se vió sorprendido, y a malas penas él y su pequeña hueste pudieron salvarse, teniendo que volver a Santa María. El mismo Núñez de Balboa salió en persona al frente de unos cien hombres y llegó al pueblo de Coyba, residencia del cacique Careta. Apoderóse del pueblo, haciendo prisionero al cacique y a toda su familia; cayeron bajo su poder muchas provisiones y algún oro. Hízose la paz entre Balboa y Careta, recibiendo aquél en prenda una hija del cacique, joven bastante agraciada, la cual ejerció sobre nuestro héroe más influencia que debiera. Vasco Núñez y Careta se dirigieron contra el vecino cacique Ponca, quien se internó en los bosques próximos mientras que aquéllos entraban a saco en la población abandonada.