Sucedióle Don Alvaro de Quiñones y Osorio, y el cabildo celebró con suntuosos festejos su posesión. El nuevo gobernador quiso proteger la población indígena, harto diezmada en las provincias de Honduras, Nicaragua y El Salvador. Unas cincuenta familias españolas, que se dedicaban a la fabricación del añil en aquella comarca, fundaron nueva población, a la que dieron el nombre de San Vicente de Lorenzana (1635). El Rey premió servicios tan señalados concediendo a Quiñones Osorio el título de marqués de Lorenzana. Tres años después (28 diciembre 1638), por Cédula, se ordenó el uso del papel sellado para todos los dominios de Indias y, aunque el cabildo, en razón de la pobreza del país, suplicó al Rey la suspensión de aquella providencia, la reclamación no fué atendida. Se establecieron cuatro sellos: el pliego del sello primero valía 24 reales, el del segundo 6, el medio pliego del tercero un real y el del cuarto un cuartillo.
D. Diego de Avendaño sustituyó en la presidencia al marqués de Lorenzana (1642). Guatemala celebró con fiestas su toma de posesión. Como acontecía con frecuencia, no marchaban bien las relaciones entre el cabildo y el presidente, ocasionando todo esto malestar general. Además, el comercio se hallaba casi arruinado y a ello contribuía la plaga de corsarios que infestaba nuestras costas. Por último, como la situación de la metrópoli era cada vez más apurada, los impuestos seguían aumentando.
Por fallecimiento del probo y justiciero presidente Avendaño (2 agosto 1649) tomó el mando el oidor más antiguo, D. Antonio de Lara Mogrovejo. Feliz fué la expedición que en 1650 se hizo para arrojar a los ingleses de las islas de Roatán y Utila, de las cuales se habían apoderado hacía ocho años. En el de 1652 terribles inundaciones ocasionaron perjuicios de consideración y los piratas continuaban cometiendo toda clase de depredaciones. Respecto a Honduras, jurisdicción de Choluteca, el beneficio de las minas era considerable y en Nicaragua se vivía con cierta abundancia.
D. Fernando de Altamirano y Velasco, conde de Santiago Calimaya (1654-1657), se puso al lado de la poderosa familia de los Mazariegos en los bandos que dividían a Guatemala. Lo mismo bajo el gobierno de Altamirano que en el de su antecesor se sintió profundo malestar a causa de haberse introducido mucha moneda de baja ley fabricada en el Perú. Falleció el conde de Calimaya y recayó el gobierno en la Audiencia.
Durante el año 1658 fué nombrado gobernador D. Martín Carlos de Mencos, que llegó con el obispo electo D. Fr. Payo Enríquez de Ribera. Entró el presidente el 5 de enero de 1659. Día triste registró la ciudad de San Salvador el 30 de septiembre de dicho año; violento terremoto redujo a escombros la iglesia parroquial y amenazó con destruir la población. Se creyó que el terremoto era debido al volcán en cuya falda está edificada dicha ciudad. Mientras que el gobernador D. Martín Carlos de Mencos se ocupaba en arreglar la cuestión de la moneda, en Costa Rica el gobernador D. Rodrigo de Arias Maldonado, hijo de D. Andrés, determinó la reconquista de Talamanca, cuyos habitantes vivían casi independientes. Después de dejar el gobierno el citado Arias Maldonado, los indígenas volvieron a su vida errante y salvaje, teniendo que ir, tiempo adelante, los misioneros para traerlos a la vida de la civilización. No deja de tener curiosidad la noticia de que en el año 1663 y bajo la gobernación de Mencos se hizo uso por primera vez de una imprenta, que trajo tres años antes José Pineda Ibarra. La primera obra que se imprimió—aunque algunos cronistas señalan otras—fué un tratado teológico de 728 páginas «en columnas de letra clara y uniforme, bien cortado, encuadernado y asentado como en Europa»[334]. El general Mencos, primer presidente militar que tuvo Guatemala, comprendiendo el peligro que corrían las posesiones españolas, siempre amenazadas de los corsarios ingleses, se ocupó en la defensa de las costas. Razones tenía para ello, porque el 29 de junio de 1665, una partida de ciento veinte, mandados por Eduardo David, subieron por el río San Juan y atravesaron el lago de Nicaragua, cayendo sobre la ciudad de Granada[335]. La ocuparon sin resistencia, apoderándose de todo lo que encontraron a mano, y se llevaron prisioneros a algunos de sus habitantes.
Escarmentados los vecinos de Granada, y en particular su ayuntamiento, solicitaron recursos de Guatemala para fortificar la población y ponerla a salvo de los ataques de los filibusteros. Comenzó las obras el gobernador Salinas con los fondos que pudo reunir y con los que luego se le remitieron. Sin embargo, Nicaragua siguió amenazada por los corsarios, y no sólo Nicaragua, sino también Costa Rica. El general Mencos, contra la opinión de tenaz oposición de la Junta de Guerra de Guatemala, se decidió a marchar a Granada, sin embargo de sus setenta años y de sus achaques. Lo mismo el concejo que la Audiencia intentaron hacer desistir al presidente de su proyecto; todo hubiese sido en vano, si por entonces no se recibiera la noticia de que estaba nombrado nuevo presidente por el gobierno de la metrópoli.
El nuevo presidente se llamaba D. Sebastián Álvarez Alfonso Rosica de Caldas, caballero de la orden de Santiago, señor de la casa de Caldas y regidor perpetuo de la ciudad de León. Llegó a mediados de enero de 1667, siendo recibido con señaladas muestras de alegría por el cabildo y la Audiencia, bien que pronto comenzaron las rencillas y los disgustos entre aquellas corporaciones y la nueva autoridad. En tanto que en Nicaragua el gobernador Salinas se ocupaba en la construcción de un fuerte, al que dió el nombre de castillo de Austria, el presidente Álvarez hubo de nombrar gobernador interino de Nicaragua a D. Francisco de Valdés. Pronto se declararon guerra a muerte Valdés y Salinas, poniéndose Álvarez al lado del primero y la Audiencia de parte del segundo. Álvarez, lo mismo que antes Mencos, resolvió marchar a Nicaragua, y también como antes, el cabildo y la Audiencia le requerían para que desistiera del viaje. Fué a Nicaragua, tomó algunas medidas y volvió sin haber conseguido nada de provecho. Deseaban reedificar la catedral el obispo D. Juan de Santo Mathia, el cabildo y aun el público; sólo el presidente tenía empeño en levantar una nueva. Triunfó al fin el testarudo D. Sebastián, quien logró que Guatemala tuviese una de las catedrales más hermosas de la América española. Entre la Audiencia y Álvarez existían en un principio rencillas que terminaron en odios, viéndose obligado el Rey a nombrar presidente de la Audiencia, visitador y juez de residencia a D. Juan de Santo Mathia, obispo de la diócesis. Antes de que terminara el juicio, murió D. Sebastián. En el año 1670 volvieron los corsarios a entrar por el río San Juan y llegaron a Granada, cuyos habitantes—como dice Ximénez—vivían tan descuidados, que ni un vigía tenían. Cometieron muchos ultrajes, lo mismo en los templos que en las casas de los particulares. Es de creer—aunque los cronistas no lo dicen—que el jefe de la expedición fué el inglés Juan Morgan.