Sin embargo, don Antonio de Mendoza, virrey de la Nueva España, envió a Francisco Vázquez con una armada a dichas islas.
Con este motivo surgieron escandalosas diferencias entre Alvarado y el virrey.
Por fin, se concertaron respecto a todo lo que se descubriese, tanto por mar como por tierra, dentro de los límites contenidos en las capitulaciones ajustadas entre ambos a 29 de noviembre de 1540, conviniendo en enviar dos flotas, una a las islas, para ver lo que en ellas había, y otra a la costa de Tierra Firme, hasta dar con el fin y el secreto de ellas, la primera compuesta de tres naves y una galera, con 300 hombres, al mando del caballero Ruy López de Villalobos..., «muy experto y plático en las cosas de la mar», y la segunda, de cinco navíos y una fusta, con 300 hombres, a las órdenes del caballero Juan de Alvarado.
Este convenio mereció la aprobación del monarca en 26 de julio de 1541. Poco después murió don Pedro, y se encargó completamente de la empresa don Antonio de Mendoza, que el 18 de septiembre de 1542 le dió a Villalobos intrucciones para el descubrimiento que se le había conferido.
Formóse la flota con las naves Santiago, San Jorge, San Juan de Letrán y San Antonio, la galeota San Cristóbal y la fusta San Martín. Iban por maestre de campo, Francisco Merino; por capitanes, Bernardo de la Torre, don Alonso Enrique, Matías de Alvarado, Pedro Ortiz de Pineda y Cristóbal Pareja; por oficiales del rey, García de Escalante Alvarado, como factor; Jorge Nieto, como contador; Onofre de Arévalo, como veedor, y Juan de Estrada, como tesorero; por pilotos, Gaspar Rico, de la Santiago; Alvaro Fernández Tarifeño, de la San Jorge; Ginés de Mafra, de la San Juan, y Francisco Ruiz, de la San Antonio. Los oficiales del virrey eran Martín de Islares, factor; Guido de Lavezaris, contador, y Gonzalo Dávalos, tesorero. La tripulación constaba, según unas relaciones, de 370 hombres, y, según otras, de 400. Embarcáronse cuatro religiosos agustinianos: fray Jerónimo de Sanctisteban, prior, que años adelante escribió un relato del viaje; fray Nicolás de Perea, fray Alonso de Alvarado y fray Sebastián de Reina, y cuatro clérigos: el comendador Laso y los padres Martín, Cosme de Torres y Juan Delgado. Acompañaban a Ruy López de Villalobos los caballeros e hidalgos Iñigo Ortiz de Retes, Bernardino de Vargas, Antonio de Bustos y Francisco Alvarado.
La armada salió del puerto de la Navidad el 1.° de noviembre de 1542. El 6 de enero de 1543 encontraron las islas de los Jardines. Cien leguas al oeste de ellas se perdió la galeota San Cristóbal. El 20 avistaron una isla pequeña, a la que se llamó Matalotes. El 2 de febrero arribaron a la de Mindanao, que, por su gran extensión, fué denominada Cesarea Karoli. «La majestad del nombre—dice Escalante de Alvarado—le cuadraba». Costeando hacia el sur la isla de Mazaguá y apartándose de ella, dieron en la de Sarangani. Los indígenas no les llevaban bastimentos. Y se sembró maíz, pero no nació. Los soldados se disgustaban, y hubieran preferido la muerte en la pelea a tener que morir de hambre. La que allí pasaron llegó a los mayores extremos. Desde Cochin, «de la India del rey de Portugal», le decía fray Jerónimo de Santisteban a don Antonio de Mendoza, virrey de la Nueva España, en carta de 22 de enero de 1547: «El hambre no sufría espera...; en fin, comimos cuantos perros y gatos y ratas se pudieron haber, y otras malas savandijas y yerbas no conocidas, que todo fué causa de la muerte a muchos y de grandes enfermedades; en especial, comieron muchos de unas lagartijas grandes; son pardas y relucen mucho; muy pocos son vivos de los que las comieron; comiéronse cangrejos de tierra, que algunos estaban locos un día de los que comían, en especial si comían las tripas».
La San Cristóbal llegó a Sarangani al cabo de cinco meses. Sus navegantes fueron recibidos con inmensa alegría, pues se les creía perdidos. Esta alegría aumentó al oírseles decir que en aquel tiempo habían estado en unas islas ricas en víveres y cuyos moradores rescataban con facilidad.
De tal júbilo provino el que se diera a aquellas islas el nombre de Filipinas, como homenaje al príncipe don Felipe.
«En la isla de Ambón—escribe Santisteban—, viniendo de camino, sacó Dios a Rui-López de Villalobos de ruin mundo... Murió de calenturas y muy cano, después de muy seco de pensar y congojar; murió muy pobre y recebidos todos los Sacramentos: de 370 españoles que salimos de esa Nueva España, llegamos a Malaca 117; quedaron en Maluco 30 o pocos más, y presos entre infieles, 12.»
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