Muchos años mediaron entre la expedición de Villalobos y la de Legazpi, por los fracasos de algunas flotas enviadas al estrecho de Magallanes, por los grandes gastos que ocasionaban y por el empeño que hubo en comunicar el Atlántico con el Pacífico por el istmo de Panamá, aprovechando el curso del río Chagres.
En 1558, el rey Don Felipe II le manda a don Luis de Velasco, virrey de Méjico, hacer en la mar del sur navíos para el descubrimiento de las islas del Poniente.
En 9 de febrero de 1561 el virrey le da cuenta al monarca de ocuparse en el apresto de la Armada y le recomienda para dirigirla a Miguel López de Legazpi, natural de Zumárraga, provincia de Guipúzcoa, que llevaba veintinueve años en la Nueva España, donde había sido, con general estimación, alcalde ordinario y escribano mayor de Cabildo. «Estaban sus bríos prontos para cualquier empresa, por haber sido hombre de gran valor y esfuerzo, y aun vivían en la blanca nieve de sus venerables canas las centellas de su ardiente juventud, acompañadas de la prudencia y madurez de sus años.»
Don Luis de Velasco fué facultado para ordenar la expedición como mejor le pareciese.
Se retrasó el apresto de las naves hasta el extremo de mediar una carta apremiante del rey, fechada a 13 de febrero de 1563, a la que contestó Velasco el 25 de febrero de 1564, presentando sus excusas y anunciando la salida de la flota para el mes de mayo. No pudo cumplir la oferta, y volvió a disculparse en 15 de junio.
Muerto Velasco a fines de julio, la Audiencia, que en tales casos asumía la autoridad y el Gobierno, ultimó los preparativos del viaje, y en pliego cerrado le entregó a Legazpi una extensa y muy detallada instrucción.
El 20 de noviembre de 1564 los expedicionarios salieron del puerto de la Navidad con dos galeones grandes y dos pataches pequeños.
La nave capitana se llamaba San Pedro, de quinientas toneladas. En ella iban: como maestre, Martín de Ibarra, natural de Bilbao, «con los más lucidos soldados y más expertos marineros», y como pilotos, Esteban Rodríguez, natural de Huelva, y el francés Pierres Plin; por factor, Andrés de Mirandola; por alguacil mayor, Andrés de Ribera; por escribano mayor, Hernando Riquelme, de Sevilla; por capitán de artillería, Juan Maldonado del Berrocal, de Burgos; por alférez mayor, Andrés de Herrera, mejicano; por sargento mayor, Luis de la Haya, de Valladolid, y por capitán de infantería, Martín de Goiti, de Bilbao, con su compañía y la de Legazpi. También se embarcaron en la San Pedro, Felipe de Salcedo, nieto del general e hijo de doña Teresa de Legazpi y de don Pedro Salcedo, y los religiosos agustinos fray Andrés de Urdaneta, fray Martín de Rada y fray Andrés de Aguirre.
En la almiranta, denominada San Pablo, de cuatrocientas toneladas, fueron: como jefe, el maestre de campo Mateo del Sanz, de Ciudad Real; por piloto mayor, Juan Martínez Fortín; por acompañado, Diego Martín, de Triana; por maestre, Juan María, genovés; por tesorero, Guido de Lavezaris, y por contador, Andrés de Cauchela. En esta nave iban dos padres de la Orden de San Agustín, fray Diego de Herrera y fray Pedro de Gamboa.
En el patache San Juan, de cien toneladas, fué por capitán Juan de la Isla; por piloto, su hermano Rodrigo de Espinosa, y por maestre, Julián Felipe, de Triana.