Son obras más modernas la de San Ambrosio, la de la Santa Cruz, en 1517, hecha donde se hallaba la antigua Puerta de Jerusalem, primera del muro de Levante, y otras de 1401 al 1491; además de las puertas gótico-árabes y de algunos fragmentos de repisas exteriores.
En 1523 tuvo principio esa obra central que ha levantado las techumbres moriscas, y trastornado el carácter sombrío y fatalista de la mezquita. No faltó en aquel tiempo quien se opusiera á esta profanación del arte, y no fué por cierto el Cabildo sino la Ciudad que requirió á aquél por medio de escribano, hasta lograr suspender la obra; pero Carlos V la hizo continuar. No se había podido terminar en 1584; ¡tal era el estado de miseria que alcanzaba el país en aquellos heróicos tiempos de nuestras empresas en Alemania!; una pequeña parte del colosal edificio de los sarracenos, levantado en poco más de veinte años, no podía construirse bajo la dominación cristiana en los más prósperos tiempos de su grandeza.
En 1593 se principió la torre actual según el género entonces en boga, y se hizo sobre los cimientos del alminar árabe, ruinoso en aquella época.
En 1600 se acabó el Crucero ojival moderno, no sin obstáculos para equilibrar los machones que se alzaron para las nuevas bóvedas, tardando siete años en la decoración interior, y hasta 1607 no se celebró en el altar mayor la primera misa. El estilo de esta nueva iglesia, embutida en el centro de la antigua, participa de la decadencia del arte. Se ven en ella el gótico, el árabe y hasta el plateresco, abigarrando informemente las elegantes formas del estilo ojival: la cúpula, hornacinas y embovedados recamados de encuadros, casetones, baretas y follaje, copioso arsenal de medios decorativos. El trascoro es de un gusto más serio. El discípulo de Juan de Herrera lo dotó de un greco-romano, y contribuyó como los demás artífices á rebajar el prestigio de las trazerías bizantinas.
El techo que se conserva en las estrechas naves de la antigua mezquita es hoy de bóvedas, las cuales en 1713 principiaron á ocupar el lugar del hermoso artesonado de almizates de maderas oloríficas, compuesto de los alfarges pintados y dorados que había en todos los templos mahometanos.
El retablo, los púlpitos de Verdiguier, la sillería del coro hecha por Cornejo, mitad del siglo XVIII; la espaciosa escalinata del presbiterio, con mármoles de Italia; los bronces y adornos de plata, lámparas, etc., son dignos de apreciarse por la riqueza y lucidez del trabajo empleado, aunque no siempre por el gusto churrigueresco que los inspiró.
La puerta de las Palmas, arquitectura del Emperador sobre trazería sarracena; la capilla de San José y Santa Ursula, la de la Resurección, antes de 1569; la de la Asunción en 1554, la de los Obispos, de 1568, tapando una puerta árabe, y cuya capilla se aderezó en 1569 para reunir en ella las Cortes del reino que entonces no excedían de diez y ocho ó veinte procuradores; el palacio del obispo, arreglado para recibir al rey Felipe II; y el pasadizo que se conservaba entre el palacio de los Sultanes (que pudo ser el de los Obispos) y la mezquita, para el paso oculto de los Kalifas, son reconstrucciones de poca valía; pero que debemos mirar como la historia decadente del templo.
Lo mismo diremos de las de la Concepción y las Angustias, del siglo XVI, y la del Rosario, más moderna, muy cerca de la cual hay una columna árabe en cuyo fuste está mal grabada la imagen de J.C., que se dice labró con las uñas un cautivo cristiano que ataron á él los árabes, cosa que nos parece inverosímil.
Después la capilla de la Natividad, de 1673; la de la Concepción, de 1679, conjunto extraño y rico, nada agradable á la vista; la de Santa Teresa, sacristía mayor donde se ven las alhajas y cruz antigua cuajada de crestería, hecha por Enrique de Arfe, y por último, la de la Magdalena, la mayor de la Catedral antigua, y otros detalles renovados continuamente sin arte ni concierto, según el diverso género que se usaba en cada época.
Posteriormente al año 1614 se hicieron otras que son dignas de mención por algunos objetos que contienen, ya de pintura ya de escultura, debidos á los artistas andaluces más conocidos, contando en ellas la de San Pablo, San Eulogio y la de las Ánimas, donde se halla sepultado Garcilaso de la Vega; y los dos cuadros de las de San Andrés y San Esteban pintados por Carducho y Zambrano.