Como ha de verse, resulta del proceso que, relevado don Cristóbal Colón en el Gobierno y virreinato de las nuevas tierras occidentales, su hijo D. Diego pretendió sucederle por derecho propio. Examinado el asunto en el Consejo de Indias, no hubo de parecer tan claro como lo entendía el interesado, teniéndose por visorrey de todas las islas y tierra firme descubiertas y por descubrir, con facultades que habían de conferirle la soberanía efectiva por allá, si bien reconocía la nominal de los Reyes de Castilla. El Consejo declaró «lo que le pertenecía y debía pertenecer por virtud de las capitulaciones e asiento que con SS. AA. fizo don Cristobal», y no conformándose, inició el pleito el año 1508, vuelto el rey D. Fernando de Nápoles.

Poco después, gestionando en su favor el Duque de Alba, D. Juan Rodríguez de Fonseca y el Secretario Conchillos, fué nombrado Gobernador general de las Islas oceánicas sin perjuicio del derecho puesto en litigio, dándose Real cédula en Arévalo á 9 de Agosto de 1508. Las diligencias siguieron en tanto hasta recaer fallo que acredita la independencia y justificación del tribunal. En Sevilla, á 5 de Mayo de 1511, se declaró pertenecer al almirante D. Diego Colón y á sus sucesores por siempre jamás la gobernación y administración de justicia en las tierras descubiertas por su padre, con título de visorrey. La sentencia fué aprobada y mandada cumplir por Provisión ejecutoria.

Iban extendiéndose poco á poco las exploraciones y conquistas en el Nuevo Mundo, creciendo con ellas las aspiraciones del virrey. Primeramente pidió aclaración sobre puntos que le parecían dudosos en la sentencia de Sevilla; después, no satisfecho, suplicó de la sentencia misma, aumentando progresivamente las exigencias en el concepto de que todo lo descubierto hasta entonces y lo que en adelante se descubriera, debíase á la industria del almirante D. Cristóbal Colón que enseñó el camino.

Con tal fundamento formuló un memorial de agravios con cuarenta y dos capítulos, aspirando al gobierno absoluto, provisión de oficios, administración de justicia y percepción de rentas en la tierra extendida de polo á polo al occidente de la línea trazada por el pontífice Alejandro VI, á las islas del Pacífico, y á más, si más se descubriese, sentando que no le alcanzaba el precepto legal de dar residencia de sus actos; que los Reyes de Castilla no tenían facultad para entender en el repartimiento de los indios ni para establecer tributos de cualquiera especie que fueran, toda vez que habrían de afectar al décimo y octavo de productos, pertenecientes al almirantazgo por las estipulaciones de Santa Fe. Sostenía igualmente su derecho á percibir parte de los diezmos eclesiásticos y de las penas de Cámara, y á nombrar, no solamente los concejos de los pueblos, pero aun los capitanes de los navíos que fueran á las Indias, con extremos que obligaron á significarle «ser el Rey y la Reina los señores naturales de las Indias, y no el Almirante, como él hasta aquí lo había creído.»

Los pedimentos, réplicas y suplicaciones con que continuaba tenazmente el pleito eran en tanto número y las gestiones privadas de tal naturaleza, que el cronista bufón del Emperador, Francesillo de Zúñiga, las hizo proverbiales diciendo de los insistentes cortesanos: escribe más que Colón.

Por sentencia pronunciada en la Coruña el año 1520, hallándose en la ciudad el rey D. Carlos, se ordenó la forma en que se habían de proveer los oficios en Indias; se satisfacieron en lo racional algunas de las pretensiones, y aunque se dictó el fallo sin costas, «en enmienda de lo mucho que había gastado el Almirante andando en Corte para la prosecución del negocio, se le hizo merced de 365.000 maravedís de renta anual pagada en la isla Española».

Don Diego apeló también de esta sentencia con razonamientos por los que el fiscal del Estado pidió se unieran á los autos los procesos formados en la isla Española y presentados al Consejo de Indias en los años 1500 y 1501, en que «consto e parescio las causas por que el Rey e la Reina catolicos de gloriosa memoria, se movieron a mandar venir a esta Corte detenido al almirante D. Cristóbal Colón e le quitaron los oficios de Visorey y Gobernador».

Había muerto el obstinado pretendiente cuando, cumpliéndose sus deseos, se declararon nulas las sentencias y provisiones dadas en Sevilla y la Coruña, por otra de Valladolid á 25 de Junio de 1527, admitiendo los pedimentos con posterioridad alegados. Entonces doña María de Toledo, viuda del Almirante, que firmaba La desdichada virreina, con mejor tacto y tanta constancia como su difunto esposo, ayudándola el Comendador mayor de León, su padre, y D. Hernando Colón, su cuñado, continuó las diligencias, cuyo despacho varias veces recomendó el Emperador á instancias de la respetable dama «porque no anduviese ella aquí con tantas fatigas y trabajos como andaba tanto tiempo ha, cargada con sus hijas, gastando lo que no tenía e importunando a S. M., que le era lo mas sensible».

Nueva sentencia se pronunció en Dueñas el 27 de Agosto de 1534, reconociendo, lo mismo que las anteriores, á los sucesores de D. Cristóbal Colón, el oficio perpetuo de Almirantazgo de las Indias, y más que en las primeras, declarando pertenecerle la gobernación del Darien, con facultad de poner en ella teniente, pero sin derecho á la décima parte de rentas de almojarifazgo que cobraba el Rey en las Indias, ni á parte alguna en los diezmos y primicias de los eclesiásticos.

Abrazaba la sentencia treinta y tres capítulos, todos importantes, siéndolo la declaración igual sin costas, y no obstante, no se dieron con ella los interesados más satisfechos que con las otras, repitiendo la apelación y pidiendo doña María de Toledo que se sometiera al Consejo Real.