La Sallen palatessa oli Canadassa uusi maaherra, joka ei ollut löytöretkeilijää kohtaan yhtä suosiollinen kuin Frontenac. Mutta La Salle matkusti Ranskaan ja sai kuninkaalta neljä laivaa siirtokunnan perustamiseksi Mississipin suistamoon. Tämä yritys kuitenkin alun pitäen menestyi huonosti. La Salle, joka ei tiennyt Mississipin suistamon pituusastetta, ei sitä löytänyt, vaan laski maihin paljoa kauemmaksi lanteen Mexicon lahden luoteisrannalle. Yksi laivoista, vieläpä lisäksi se, jossa olivat tulevan siirtokunnan kaikki varastot, kärsi haaksirikon. Siirtolaiset olivat huonoa väkeä. Intiaanit rupesivat vihamielisiksi ja kylvöistä tuli kato. La Salle teki kanoottimatkan Mississippiä etsiäkseen, mutta neljän kuukauden kuluttua hänen täytyi palata tyhjin toimin, kaksitoista miestä retkellä menetettyään. Ei joen merkkiäkään löydetty. Sitten hän kahdenkymmenen miehen keralla teki retken sisämaahan, nykyiseen Uuteen Mexicoon, jossa espanjalaiset luulivat olevan rikkaita kaivoksia. Mutta vain muutamia hevosia ja vähän viljaa ja papuja saatiin siltä retkeltä saaliiksi. Siirtolaisten luvun olivat taudit ja taistelut vähentäneet niin pieneksi, että vain viidettäkymmentä enää oli elossa.
Kun kaksi laivoista oli pois lähetetty ja vielä yksi haaksirikon kärsinyt, niin La Sallella ei lopulta ollut muuta neuvoa kuin lähteä maan poikki Canadaan pyrkimään. Ainoastaan parikymmentä miestä jätettiin Mexicon lahden rannalle Ranskaa edustamaan. Nahkoihin puettuina, jalassa puhvelinnahkalötöt ja muutoinkin huonosti varustettuina ranskalaiset tammikuussa 1687 lähtivät pitkälle matkalleen.
La Salien murha.
He seurasivat jokea latvoille päin mäkimaahan saakka. Maaliskuun puolivälissä he olivat kulkeneet Coloradon syvänteen poikki ja saapuneet eräälle Trinity Riverin syrjäjoelle, kun joukon kuri kokonaan löyhtyi ja tyytymättömyys La Salleen puhkesi tuhotöiksi. Ensin murhattiin La Salien sisarenpoika ja pari hänen apulaistaan, sitten La Salle itse. Kuusi miestä pysyi johtajalleen uskollisena, voimatta kuitenkaan kostaa hänen kuolemaansa. Nämä Joutelin johdolla vaelsivat maan poikki Arkansaaseen saakka, jo§ta tavattiin kaksi Tontyn miestä. Tonty oli nimittäin toisen kerran laskenut Mississipin kadonnutta johtajaansa etsien ja jättänyt osan väestään Arkansaaseen. Joutel viiden toverinsa kera palasi Illinoisin linnaan (v. 1687) ja kirjoitti myöhemmin kertomuksen La Sallen viimeisestä suuresta yrityksestä. Mexicon lahden rannalle jätetyt ranskalaiset rupesivat intiaaneiksi, ne jotka eivät olleet tauteihin ja puutteeseen kuolleet; eivätkä espanjalaiset saapuessaan siirtokuntaa hävittämään tavanneet muuta kuin aution linnan ja luurankoja. Tonty kirjoitti arvokkaan teoksen La Sallen molemmista retkistä, joihin hän oli ottanut osaa.
La Salle oli Pohjois-Amerikan sisäosien -etevimpiä tutkijoita. Hänen suuret saavutuksensa ovat sitä ihmeellisemmät, kun hänen voitettavansa vaikeudet olivat niin suunnattomat. Ranskan vaikutusalue laajeni niiden ansiosta sisämaan kautta suurilta järviltä aina Mexicon lahdelle saakka.
Le Moyne D'Iberville ja Louisianan asutus.
La Sallen kuoltua kului neljätoista vuotta, ennenkuin ranskalaiset ryhtyivät hänen suurta yritystään jatkamaan. Mutta v. 1698 purjehti Mississipin suulle Brestistä canadalainen Le Moyne D'Iberville kahden veljensä, Sauvollen ja Bienvillen keralla, mukanaan kaksisataa siirtolaista, enimmäkseen miehiä. D'Iberville ilmoitti muka lähtevänsä Amazoni-joelle, jottei tieto hänen yrityksestään leviäisi Espanjaan ja Englantiin ja näissä maissa ryhdyttäisi sitä estämään. Retkikunta ensin poikkesi San Domingoon, joka oli Ranskan hallussa, ja sieltä uuden vuoden päivänä v. 1699 laski pohjoista kohti nykyisen Alabaman rannikolle. Ranta tavattiin ensinnä Pensacolan seuduilta, mutta siinä näytti jo olevan espanjalainen kaupunki, jonka vuoksi D'Iberville jatkoi matkaa länteen päin, koska hän ei halunnut ilman pakkoa taistella ja koska sitä paitsi hänen matkansa päämääränä oli Mississippi. Mutta ei hänenkään ollut helppo löytää Mississipin suuta. Vihdoin hän, helmikuun lopulla, lähti veneillä rantaa seuraamaan, voidakseen tarkemmin etsiä, eikä kulunutkaan kuin kolme päivää, ennenkuin nähtiin suuren joen läheisyydestä merkkejä. Merivesi oli sekaista, sen suolaisuus vähenemistään väheni ja paljon puunrunkoja uiskenteli pinnalla, ja pian oli selvä vastavirta jyrkkine aaltoineen soudettavana. Paksu ruokotiheikkö sulki joen suun, mutta veneet tunkeutuivat sen läpi. Vielä ei kuitenkaan oltu varmoja, oliko se Mississippi, ja D'Iberville etsi kaikkialta merkkejä, jotka olisivat todistaneet joen samaksi, jonka La Salle oli vallannut Ranskalle. Veistellen ristejä puihin hän nousi jokea, näki intiaanien tulia, silloin tällöin heitä tapasikin, mutta pelokkaasti kaikki meloivat pakoon, niin kiireesti kuin suinkin pääsivät. Vihdoin saavuttiin siihen kohtaan, jossa nykyisin on New Orleans, ja D'Iberville ilokseen huomasi, että kapea kannas erotti sen maan sisään pistävästä merenlahdesta, johon hän arveli laivoineen pääsevänsä. Nousten jokea vielä korkeammalle hän tapasi bayagoulain ystävällisen heimon, jonka päällikkö oli hänen kaltaiseltaan valkoiselta mieheltä saanut aivinaisen paidan, niin kerrottiin. Erään toisen heimon kylästä löytyi lasipullo, ja ranskalaiset saattoivat nyt olla varmoja siitä, että valkoisia oli jo ennen siellä käynyt. Intiaanioppaat saattelivat heitä vastavirtaa yhä korkeammalle, ja joka kylässä oli vastaanotto mitä parasta, asukkaat panivat toimeen juhlia ja tytöt karkeloivat vieraitten kunniaksi. Ranskalaiset antoivat vastalahjoja. Mutta D'Iberville kaipasi vielä varmempia todistuksia. Tonty oli toisella kerralla Mississipin laskiessaan La Sallea etsiäkseen jättänyt eräälle päällikölle kirjeen, kehoittaen antamaan sen ranskalaiselle, joka pian kulkisi vastavirtaa hänen perässään. Tästä kirjeestä, josta tieto oli levinnyt laajalti heimojen kesken, kerrottiin nyt D'Ibervillelle, ja hän paikalla lähti sitä etsimään. Hän laski jälleen New Orleansin seuduille, ja Bienville kauan etsittyään ja luvattuaan kirveen palkaksi saikin eräältä päälliköltä Tontyn kirjeen. Nyt voitiin olla varmat siitä, että oltiin oikealla joella.
Viipymättä valittiin siirtokunnan paikaksi hiekkainen niemi. Siinä ei tosin ollut vähääkään viljelykseen kelvollista maata, mutta siitä siirtolaiset eivät mitään välittäneet, sillä he olivat espanjalaisilta karkulaisilta kuulleet, että kauempana lännessä muka oli rikkaita vuorikaivoksia, eivätkä aikoneetkaan ruveta maata viljelemään, vaan kultaa etsimään. Paikan nimi oli Biloxi. Jätettyään siihen satakunnan siirtolaista ja molemmat veljensä D'Iberville itse lähti laivoineen pois.
Uutta siirtokuntaa odottivat ikävät ajat. Kuumuus oli raukaiseva, hiekkain hohde silmiä sokaiseva, vesi huonoa, ruokatavaroita vähän ja intiaanit osoittivat vihamielisyyden oireita. Lisäksi oli pelättävä, että joko espanjalaiset taikka englantilaiset millä hetkellä hyvänsä tulisivat heitä pois ajamaan. Espanja piti vanhastaan tätä rannikkoa omanaan ja englantilaiset väittivät sen kuuluvan Carolinaan Kaarle kuninkaan lahjakirjan nojalla. D'Iberville kuitenkin palasi ennen vuoden loppua tuoden uusia tarpeita ja kuusikymmentä kokenutta canadalaista metsästäjää. Hän oli saanut toimekseen kulkea maan puhki ja poikki jaloja metalleja etsiäkseen, ja sitä varten oli hänen kerallaan Le Sueur-niminen asiantuntija. Tämän piti nousta jokea siouxien maahan, siellä kun sanottiin olevan eräänlaista »viheriäistä maata», joka muka saattoi olla kullanpitoista. Mukanaan kaksikymmentä miestä ja muutamia intiaaneja oppaina kivennäistuntija lähti Mississippiä nousemaan, saapui ilman tapaturmia »viheriäisen maan» paikalle, joka oli Minnesota-joen rannalla, kuormasi sitä kanoottinsa täyteen ja lähti sitten taas jokea laskemaan. Mutta siouxit kääntyivätkin vihamielisiksi. Töin tuhkin päästyään lähtemään hän katosi tietymättömiin. Ei ole tietoa siitä, mitä hän viheriäisestä mullastaan löysi, mutta luultavasti hän huomasi sen arvottomaksi.
Iberville lähti vähää myöhemmin itsekin jokea nousemaan ja saapui natchez-heimon maahan, jossa Mississipin rannat alkoivat kohota. Tämä omituinen kansa palveli aurinkoa, samoin kuin Perun asukkaat, heillä oli temppelit ja papit ja ylimmäinen pappi, jota sanottiin »suureksi auringoksi». Natchezit ottivat ranskalaiset hyvin vastaan ja olisivat epäilemättä pysyneet heidän ystävinään, elleivät ranskalaiset olisi katalasti pettäneet heidän luottamustaan. Tämä kuitenkin tapahtui vasta myöhemmin. Ibervillen täällä ollessa laski jokea ylämaasta joukko veneitä, joissa oli turkiskuorma, ja niissä Ibervillen hämmästykseksi teki matkaa Tonty, La Sallen vanha ystävä, canadalaisjoukkueen keralla. Ibervillen nuorempi veli sitten Tontyn keralla nousi Red Riveriä, Mississipin syrjäjokea, saadakseen selville, olivatko espanjalaiset Uudesta Mexicosta käsin anastaneet lännen puolisia takamaita, joissa metallien piti olla. Mutta he eivät löytäneet mitään espanjalaisen valtauksen merkkejä. Iberville jälleen kävi Ranskassa, mutta kun hän lopulla vuotta 1701 palasi Biloxiin, oli siirtokunta niin huonossa kunnossa, että päätettiin muuttaa se suistamon itäpuolelle Mobile-lahteen, aivan Pensacolan naapuriksi. Tämän tehtyään Iberville purjehti kotimaahan, hänen terveytensä kun oli murtunut, eikä hän sen koommin Louisianaan palannut. Sauvolle kuoli kuumeeseen, mutta nuori Bienville kesti urhoollisesti taudit ja vastoinkäymiset ja oli kauan tämän ranskalaisen siirtokunnan varsinaisena johtomiehenä. Ei ollut hänen syynsä, ettei se paremmin menestynyt. Siirtolaiset kuluttivat aikansa helmien ja metallien etsimiseen ja puhvelinkarvojen kokoamiseen, maata ei viljelty, koska se tällä rannikolla on karua ja kuivaa, vaan ruokatavarat olivat edelleenkin tuotavat kotimaasta. V. 1716 Louisianassa oli vasta seitsemänsataa ranskalaista, ja olot yleensä olivat huonolla kannalla. Mutta Mississipistä oli tullut tärkeä liikeväylä, jota myöten kauppiaat toivat pohjan puolesta veneen täydet turkiksia, ja joen rannoille oli perustettu linnoja tämän kaupan turvaksi. Useista näistä linnoista sitten kehittyi kaupungeita.