Kolumbuksen seuraavat matkat. Syyskuun 25 päivänä 1493 läksi Kolumbus toiselle matkalleen laivastolla, jossa oli 17 varustettua laivaa sekä 1,500 vapaaehtoista, suureksi osaksi hyvin arvokkaita miehiä. Hän otti mukaan Andalusian hevosia, lampaita ja sarvikarjaa, kaikenlaisia aseita, työkaluja kaivostyötä varten, viljaa ja suuren joukon muita ruokavaroja. Purjehtien vähän etelämmäksi löysi hän Karaibin saaret, joissa ihmissyöjät asuivat. Sen niistä, jolle hän (eräänä sunnuntaipäivänä) ensinnä nousi maalle, nimitti hän Dominikaksi (Sunnuntaisaareksi). Hän kävi myöskin Marie Galantessa, Guadeloupessa ja Portoricossa.
Saavuttuaan Hispaniolaan hän kauhukseen ei nähnyt linnaa eikä siirtokuntaa. Espanjalaiset olivat raa'alla väkivallalla ja irstaalla elämällä ärsyttäneet indiaaneja ja sitä paitsi olivat he myöskin varomattomasti hätyyttäneet erästä päällikköä, joka oli synnyltään karaibilainen ja siis luonteeltaan rohkeampi ja vähemmin hyvänlaatuinen kuin muut saarelaiset. Hän oli sentähden valloittanut ja hävittänyt heidän linnansa ja he itse olivat osaksi kuolleet sitä puolustaessaan, osaksi joutuneet pakoretkellä perikatoon.
Kolumbus perusti linnan paikalle kaupungin, joka kuningattaren kunniaksi nimitettiin Isabellaksi, ja läksi sitte uudelle matkalle. Hän purjehti Kuban ympäri ja löysi Jamaikan, mutta käännyttyään ankaraan tautiin täytyi hänen palata Hispaniolaan. Hänen poissa ollessaan oli sopimattomalla kohtelulla ärsytetty saarelaisia raivoon asti; he surmailivat yksinäisiä espanjalaisia ja olivat vakaasti päättäneet hävittää tai karkoittaa heidät kaikki. Saaren kaikki kazikit kokosivat voimansa metsäläisjoukoksi, joka sadantuhannen miehen suuruisena aikoi sotia maan anastajia vastaan. 200 jalkamiehen ja 20 ratsumiehen kanssa läksi Kolumbus heitä vastaan. Ampuma-aseiden jymähdykset heti kauhistuttivat indiaaneja; terävät rauta-aseet ja haarniskapukuiset ratsumiehet tekivät suurta tuhoa, ja joukko verikoiria, jotka espanjalaiset olivat tuoneet mukanaan, repivät hirvittävästi alastomia saarelaisia. Indiaanit saivat siten aikaisin huomata, että heillä ei ollut mitään turvaa valkoisten miesten väkivaltaa ja ilkeyttä vastaan. Kolumbus määräsi heidän maksettavakseen veron, mutta koetti, mikäli hänestä riippui, lempeällä kohtelulla lievittää heidän sortoansa. Häntä itseänsä alkoivat espanjalaiset kohdella pahasti, hän kun koetti taivuttaa heitä työhön ja pidättää häpeällisistä konnuuksista. Hän matkusti Espanjaan puolustamaan itseänsä vihamiesten panetuksilta. Kuningas kyllä otti hänet silloinkin hyvästi vastaan, hän saavutti jälleen hallitsijansa luottamuksen ja uusi laivasto luvattiin varustaa hänelle. Mutta löytömatkojen into oli jäähtynyt. Kolumbuksen täytyi miehittää laivansa pahantekijöillä, jotka päästettiin vankiloista viljelemään ja asumaan uutta siirtopaikkaa.
Kuudella laivalla läksi Kolumbus (1498) kolmannelle matkalleen. Tällä kertaa hän purjehti vieläkin etelämmäksi ja löysi Trinidad-saaren. Siihen näkyi Orinoko-joen suu ja sen ympäristö Etelä-Amerikan rantaa. Hän purjehti kappaleen matkaa pitkin rantaa, joka siinä näytteli komeita, luonnonkauneita maisemia. Asujamilla, joita tuli rantaan, oli kultalevyjä kaulassa ja helmikoristuksia käsivarsissa; he olivat kookkaat ja kaunismuotoiset, pitivät kirjavaa kangaskappaletta päässänsä ja olivat sekä ymmärtäväisemmät että rohkeammat muita indiaaneja, jotka tähän asti oli tavattu.
Oma sairautensa ja levottomuus uuden siirtopaikan tähden pakottivat Kolumbuksen palamaan Hispaniolaan. Siellä oli tällä välin eräs pahansuopa espanjalainen kiihottanut osan väestöstä kapinaan "genualaisia seikkailijoita" vastaan ja lähetti Kolumbuksen tultua valituksia hänestä Espanjaan. Tämän johdosta lähetti Ferdinand ritari Bovadillan Hispaniolaan tutkimaan Kolumbuksen käytöstä. Bovadilla heti panetti Kolumbuksen veljinensä kahleihin ikäänkuin jo syyllisiksi tuomitut pahantekijät ja lähetti heidät siinä tilassa Espanjaan. Isabella, kuultuaan, miten oli kohdeltu amiraalia, pahastui ja lähetti heti käskyn päästää vangit vapaaksi ja kohdella heitä kunnioituksella. Mutta Kolumbus sitte säilytti kahleensa surullisena muistona ja piti ne aina riippumassa työhuoneessansa.
Bovadilla kyllä erotettiin maaherranvirasta, mutta hänen sijaansa ei määrätty Kolumbusta, vaan toinen mies. Täll'aikaa löydettiin uusia maita toinen toisensa perästä. Venetialainen Gabot oli jo ennen englantilaisilla laivoilla purjehtien löytänyt Pohjois-Amerikan manteren, Cabral omisti Brasilian Portukalin kuninkaalle ja Vasko de Gama palasi oikeasta Indiasta. Kolumbus, luullen löytämänsä manteren olevan lähellä Indiaa, tarjoutui viemään espanjalaisia siihen maahan paljon lyhempää tietä, kuin Vasko de Gama oli purjehtinut. Kuningas silloin, tosin töin tuskin, taipui asettamaan amiraalin jälleen arvoihinsa ja antamaan hänelle neljä pientä laivaa.
Kolumbuksen neljäs matka, joka alkoi 1502, tuli onnettomaksi ja vaivaloiseksi. Yksi hänen laivansa oli viallinen ja hän sentähden purjehti Hispaniolaan vaihtamaan sitä parempaan; mutta uusi maaherra ei häntä päästänyt koko saarelle. Kestettyään ankaran myrskyn löysi Kolumbus kelvottomille aluksilleen satamapaikan Jamaikasta. Sitte purjehdittiin pitkin nykyisen Keski-Amerikan itärantaa aina Panaman kannakselle asti, löytämättä mistään läpipääsyä. Viimein päästiin myrskyjen käsistä Jamaikaan turvaan. Kaksi miestä haaksirikkoisesta väestöstä sousi sieltä koverretuilla puunrungoilla Hispaniolaan, josta he töin tuskin saivat pienen laivan: sillä vietiin Kolumbus Hispaniolaan, josta hän palasi Espanjaan. Kuningatar Isabella, joka aina oli ollut hänen tukenansa, oli nyt kuollut, ja Ferdinand osoitti hänelle ainoastaan kylmää kohteliaisuutta. Hän kuoli Valladolidissa (1506). Hautaan määräsi hän pantavaksi kahleet, joita hän kerran oli kantanut. Nyt ovat hänen jäännöksensä, kuten luullaan, Kubassa Havanna-kaupungissa.
Hirmuista on lukeakin, miten verisen julmasti espanjalaiset hävittivät löydettyjen saarien asujamia. Niitä heikkoja ihmisiä pakotettiin ruoskalla yöt päivät tekemään työtä kaivoksissa; heitä jaettiin kuin karjaa uusille maanomistajille ja kohdeltiin kuin karjaa, vieläpä pahemminkin; jos he toivottomuudessa joskus edes yrittivätkään pakenemaan, lähetettiin jäljestä verikoiria, jotka ahnaasti raatelivat heidän alastomia ruumiitansa; vähimmästäkin uppiniskaisuudesta pistivät herransa miekoillaan heidät kuolijaaksi taikka ammuttiin heidät; joukottain heitä muutenkin murhattiin taikka hirtettiin; heidän kazikinsa ja johtajansa saivat usein kituen kuolla liekeissä. Tämä kohtelu teki indiaanit vastahakoisiksi kristinuskolle. Eräs kazik seisoi kiinni sidottuna rovion paaluun, kun munkki astui hänen luoksensa ja lupasi hänelle paratiisin autuutta, jos hän ennen rovion sytyttämistä lupasi kääntyä kristinuskoon. "Onko siellä paratiisissa myöskin espanjalaisia?" kysyi hän. "On," vastattiin, "mutta ainoastaan hyviä ja rehellisiä." "Paraimmatkin heistä", virkkoi kazik, "ovat konnia; minä en huoli sinun taivaastasi!"