Il fut nommé Président de la République des États-Unis en mars 1801.
C'était le triomphe du parti républicain qui, dans sa personne, avait vaincu les Fédéralistes. C'était aussi le triomphe de l'idée française qui trouva, dans le nouveau Président, un défenseur et presque un disciple.
Jefferson avait quitté la France à temps pour ne garder, de son séjour parmi nous, que le souvenir des grandes journées de la Révolution. Il assista à son aurore et ne fut pas le témoin des excès qui refroidirent si vite tant d'amis de la première heure. Sa sympathie nous était donc acquise. Mais il dut compter avec les questions litigieuses qui, sous la Convention et le Directoire, avaient mis les deux pays à deux doigts d'une guerre.
Cette sympathie pour la France, avait pour corollaire sa haine pour la Grande-Bretagne. Elle fut d'abord soumise à une grande épreuve mais finit par récolter une récompense glorieuse. Elle allait jusqu'à excuser les massacres de septembre et aurait volontiers poussé à la rupture de tous les liens commerciaux si importants entre les États-Unis et l'Angleterre. Autant de raisons qui rendaient Jefferson odieux aux Fédéralistes tombés mais toujours redoutables; ils le traitaient de gallomane, anglophobe et jacobin, tous épithètes qui répondaient à une réalité dont il revendiquait hautement la responsabilité, mais qui pouvaient légitimer de graves oppositions au gouvernement,—oppositions qui s'étaient déjà manifestées au moment des élections pour la présidence et la vice-présidence. Pourtant Jefferson, quoique taxé de fanatique, penchait plutôt vers la conciliation. N'avait-il pas dit à Madison: «Je n'ai pas assez de passion pour trouver du plaisir à naviguer au milieu des tempêtes».
C'était réflexion de sage politique, d'autant plus que les excès des Fédéralistes tendant à rien de moins qu'à fomenter des discordes civiles, avaient finalement tourné contre eux-mêmes.
Dans son discours d'inauguration, Jefferson développa des idées de conciliation, d'apaisement et de philanthropie. Certains passages semblaient empreints de quelque amertume provenant du souvenir des luttes récentes et peut-être aussi de la crainte des difficultés à venir. Pour bien montrer combien il prétendait représenter une démocratie jusque dans ses formes extérieures, il simplifia, autant que possible, la mise en scène des cérémonies coutumières. Il vint à pied de son logis à la maison où se réunissait le Congrès, dans ses vêtements ordinaires, escorté par un détachement de la milice et accompagné des secrétaires de la Marine et des Finances, auxquels étaient venus se joindre quelques-uns de ses amis politiques de la Chambre des Représentants. D'ailleurs, son extérieur répondait assez bien à son idéal politique. Jefferson était très grand, d'allure timide, d'apparence froide, d'attitude réservée et ne donnant pas l'impression d'un homme habitué au commandement.
Cet honnête homme, ce grand citoyen, qui fut surtout remarquable par le caractère et les intentions, rêvait une ère de calme à l'intérieur et une ère de paix à l'extérieur, qui permît aux États-Unis de se développer sans entraves.
À l'intérieur, il eut à lutter contre les attaques de ses adversaires politiques, à l'extérieur, il eut à faire face aux exigences tour à tour coalisées ou rivales de la France, de l'Angleterre et de l'Espagne, toujours à l'affût d'une occasion propice dont la faiblesse de l'armée américaine leur permettrait de profiter.
Précisément, au début de sa Présidence, Jefferson, dans une illusion d'humanitarisme tout à son honneur, ne parle que de paix, de réduction de dépenses, surtout pour l'armée et la marine. Ce programme allait à l'encontre de celui des Fédéralistes. Eux, en vue d'une guerre avec la France, en 1799, n'avaient pas dépassé le budget de l'année et de la marine, de six millions de dollars. Pour le moment, tout danger de guerre étant écarté, ce budget fut réduit de moitié. Jefferson, par l'excès contraire, cherche à atteindre son adversaire, à «plonger le fédéralisme dans un abîme où il fut condamné à périr sans espoir de résurrection.»
Au moment même où le Président prenait ces mesures pacifiques, au moment où, aux États-Unis, les ressources militaires étaient réduites à leur minimum, Bonaparte négociait avec l'Espagne, en vue de la rétrocession de la Louisiane.