A dix-huit ans, il épousa la plus riche héritière des Pays-Bas, Anne d'Egmont, fille de Maximilien, comte de Buren.
A vingt et un ans, il fut appelé par l'empereur, en l'absence du duc de Savoie, au commandement en chef de l'armée qui occupait alors la frontière de France.
Quand se tint, à Bruxelles, en 1555, la séance solennelle de l'abdication, ce fut en s'appuyant sur l'épaule de Guillaume de Nassau, que Charles-Quint se présenta à l'assemblée qu'il avait convoquée.
Le jeune favori fut chargé de remettre à Ferdinand la couronne impériale.
En 1558, Anne d'Egmont mourut, laissant deux enfants, Philippe-Guillaume et Marie, issus de son union avec le jeune prince.
Après avoir pris une large part aux opérations militaires dont la Picardie fut le théâtre en 1557 et 1558, et aux négociations qui aboutirent, en 1559, au traité de paix du Cateau-Cambrésis, Guillaume de Nassau vint en France avec le duc d'Albe.
A la mission que ce duc devait accomplir auprès de la jeune princesse accordée en mariage à Philippe II, s'ajoutait une mission secrète, celle de se concerter avec Henri II, sur les moyens à employer pour procéder en France, parallèlement à la marche qui serait suivie en Espagne et dans les Pays-Bas, à l'extermination des protestants. Satisfait des entretiens qu'il avait eus avec le duc d'Albe, Henri II en fit part à Guillaume de Nassau, qui, encore dépourvu de convictions religieuses précises, mais du moins ennemi décidé de toute intolérance et de toute persécution, se disait catholique, et ne l'était que de nom[84]. Ému d'indignation, à l'ouïe du langage de Henri, Guillaume toutefois se contint si bien, qu'il dut, en partie, son surnom de Taciturne[85] a l'impertubable sang-froid dont il fit preuve en cette circonstance, au sujet de laquelle il a écrit[86]: «Je confesse que je fus lors tellement esmeu de pitié et compassion envers tant de gens de bien qui estoient vouez à l'occision, que dès lors j'entrepris, à bon escient, d'aider à faire chasser cette vermine d'Espaignols hors de ces païs.» Ce fut ainsi que la vocation du Taciturne comme futur fondateur de l'indépendance des provinces unies des Pays-Bas, et comme promoteur de la liberté religieuse au sein de ces provinces, se décida soudainement, en France, aux côtés et à l'insu du royal oppresseur des chrétiens évangéliques.
Revenu à Bruxelles, Guillaume fut douloureusement affecté par la mort de son père[87].
Sous l'influence de l'émotion que lui avait récemment causée le langage du roi de France, il souleva, dans les Pays-Bas, une vive opposition à la présence des troupes espagnoles; et, sans partager encore les convictions religieuses des protestants, il se prit cependant de compassion pour eux, et résolut de les soustraire aux persécutions. Il y réussit maintes fois, notamment lorsque, chargé, en qualité de stathouder de Hollande, de Zélande et d'Utrecht, de faire châtier et périr une foule d'innocents, il leur ménagea des moyens d'évasion; croyant en cela «qu'il valoit mieux obéir à Dieu qu'aux hommes[88]».
Des circonstances politiques auxquelles se subordonnait, malheureusement pour lui, le soin de ses intérêts privés, l'amenèrent à contracter, en 1561, une nouvelle alliance avec Anne de Saxe, fille du célèbre électeur Maurice, mort depuis quelques années. De cette union naquirent un fils, Maurice, et deux filles, Anne et Émilie.