La marche des événemens ayant, d'année en année, aggravé la situation générale des Pays-Bas, Guillaume de Nassau provoqua, avec d'autres seigneurs, le renvoi du cardinal Granvelle, comme troublant ces pays par sa désastreuse administration.
On vit alors le prince se consumer en de longs efforts dans une lutte engagée contre la politique persécutrice de Philippe II, et s'attacher à apaiser la fermentation des esprits justement indignés.
Quand, pour opprimer les populations et les livrer en proie aux horreurs de l'inquisition, le duc d'Albe se dirigea vers les Pays-Bas, à la tête d'une armée, Guillaume écrivit à Philippe qu'il se démettait de toutes ses charges et se retirait dans le comté de Nassau.
Sommé de comparaître devant le conseil des troubles, surnommé le conseil de sang, il répondit par un refus formel de se soumettre à cette juridiction monstrueuse, qui aussitôt fulmina contre lui une condamnation, et il proclama hautement que les Espagnols voulaient, à force d'excès, pousser les Pays-Bas à la révolte, afin de les décimer par une répression sanguinaire.
En concours avec le conseil de sang agissait le saint-office qui, aux termes d'une sentence du 16 février 1568, confirmée par décision royale du 26 du même mois, condamna à mort tous les habitans des Pays-Bas, à titre d'hérétiques[89]. La cruauté se confondait ainsi, chez les persécuteurs, avec le délire.
Le jeune comte de Buren, fils aîné de Guillaume, fut arraché à l'université de Louvain et entraîné en Espagne.
Atteint ainsi comme père, proscrit, dépouillé de ses biens par voie de confiscation, mis hors la loi, mais fort de sa conscience, de son patriotisme et de sa sympathie pour la cause de la réforme, dont il faisait désormais sa propre cause, Guillaume s'érigea résolument, contre la tyrannie, en défenseur des droits de la nation et des sectateurs de la religion réformée, à laquelle il déclarait expressément adhérer.
Ce fut là plus qu'un pas décisif dans sa carrière: ce fut un acte d'une immense portée; car la foi chrétienne, en s'emparant alors de son âme, lui imprima une direction suprême et le doua d'une indomptable énergie dans l'accomplissement des devoirs ardus qui s'imposaient à lui.
Bientôt il leva, à ses frais, une armée en Allemagne, et la fit entrer en Frise sous le commandement de son frère, Louis de Nassau, qui, quels que fussent ses valeureux efforts, essuya une défaite.
Sans se laisser décourager par cet insuccès, Guillaume leva, toujours à ses frais, une autre armée, à la tête de laquelle il entra dans le Brabant, mais sans réussir à attirer le duc d'Albe au combat.