Tandis que les Turcs renouvelaient leurs invasions dans la vallée du Danube, François Ier recommençait la guerre et s'emparait de la Savoie (1535). En 1536, Charles, irrité, envahit à son tour la Provence.
Mais la guerre traînait, car les grandes batailles étaient interdites aux généraux. Cependant un jeune prince, le duc d'Enghien, commandait en Italie et brûlait de se battre avec les Espagnols qui, confiants, lui offraient de belles occasions de succès. Il envoya un de ses bons capitaines, Montluc, demander au roi la permission de livrer bataille, et le roi, entraîné par l'ardeur du vaillant guerrier, s'écria, après s'être recueilli: «Qu'il combatte!» Le duc d'Enghien gagna une brillante victoire à Cérisoles (avril 1544), en enfonçant une armée espagnole bien supérieure en nombre. La paix de Crespy (Crépy) (1544) termina les longues guerres du règne de François Ier.
Celui-ci mourut en 1547, sans avoir rien perdu, malgré tant de revers. Il avait 52 ans.
François Ier ne fut pas seulement un roi batailleur; ce qui lui a valu sa renommée et ce qui lui a fait pardonner ses fautes, c'est la générosité avec laquelle il protégea les lettres et les arts, les arts surtout. C'est la belle époque de la Renaissance, de laquelle datent plusieurs des beaux palais et châteaux de la France.
«Entre autres belles vertus que le roi eut,» dit Brantôme, «c'est qu'il fut fort amateur des bonnes lettres et des gens savants de son royaume: il les entretenait toujours de discours grands et savants, leur en donnant la plupart du temps les sujets et les thèmes.»
«De telle façon la table du roi était une vraie école, car là il s'y traitait de toutes matières, autant de la guerre que des sciences hautes et basses. Il fut appelé père et le vrai restaurateur des arts et des lettres, car, avant lui, l'ignorance régnait quelque peu en France.»
L'imprimerie multipliait les livres. François Ier, qui se piquait quelquefois de poésie, protégea les poètes comme les artistes, mais favorisa surtout les savants, les érudits, qui commençaient à battre en brèche l'ignorance si longtemps souveraine. Il fonda en 1530 un collège d'un genre tout nouveau, appelé le Collège de France, et destiné à rendre la science accessible à tous.