Après un séjour de quelques mois à Londres, Panizzi, d'après les conseils et avec la recommandation d'Ugo Foscolo, alla s'établir à Liverpool. Il y passa cinq années, donnant des leçons d'italien.
Lorsqu'en 1828 l'université de Londres fut fondée sous les auspices de lord Brougham, celui-ci offrit à Panizzi la chaire de langue et de littérature italiennes. Panizzi accepta et vint s'établir à Londres.
Le 27 avril 1831, il fut appelé, en qualité de conservateur adjoint, au département des imprimés du British Museum. Dès lors Panizzi put se donner tout entier à sa passion pour les livres; il ne tarda pas à se placer au premier rang parmi les grands bibliographes de l'Europe.
La bibliothèque du British Museum était, à cette époque, dans un état très peu satisfaisant. Les sections littéraires présentaient de nombreuses lacunes; le classement était défectueux; la bibliothèque ne recevait aucune subvention régulière; tout était sinon à faire, du moins à refaire. En 1835-36, la Chambre des communes nomma un comité chargé de procéder aune enquête sur la situation du British Museum. Panizzi fut entendu. Il soumit au comité tout un plan de réforme et de réorganisation de la bibliothèque. Panizzi fut chargé d'une mission à l'étranger; il visita les grandes bibliothèques de l'Europe, réunit une masse considérable de documents et, à son retour, démontra clairement quelles réformes étaient indispensables.
L'enquête et la mission de Panizzi eurent de féconds résultats. On se mit sérieusement à l'oeuvre; mais on sentait bien que ce qui manquait surtout au département des imprimés, c'était un directeur jeune, plein de résolution et de vigueur. Aussi, quand le conservateur se retira en juin 1837, Panizzi fut-il choisi pour lui succéder.
Les hautes capacités de Panizzi trouvèrent leur emploi et la bibliothèque prit, très rapidement, un merveilleux développement. La main d'un maître se fit sentir. Il y eut là un immense travail d'organisation, d'installation, de surveillance. Panizzi voulait que la bibliothèque nationale fût digne du pays qui lui avait si généreusement offert asile et protection. Il consacra sa vie à cette grande tâche.
Panizzi rencontra bien des difficultés et bien des résistances. Il se heurta à des habitudes prises... On blâmait la forme nouvelle du catalogue, on critiquait les acquisitions de livres, et ceux qui criaient le plus fort étaient naturellement ceux qui n'entendaient absolument rien à la question.
Un tel état de choses amena la nomination d'une commission chargée d'examiner la constitution et l'administration du British Museum. Là, en champ clos, Panizzi tint brillamment tête à tous ses ennemis. Après un débat de dix-huit jours, la commission se prononça en faveur de Panizzi. A partir de ce jour, aucune plainte ne se fit plus entendre. Tout le monde rendit justice à Panizzi; son oeuvre ne fut plus contestée.
Cependant, s'enrichissant chaque jour, la bibliothèque manquait d'air et d'espace. Un grand nombre de projets furent proposés pour son agrandissement. Le plan de Panizzi fut adopté; il était de la plus grande hardiesse et de la plus grande originalité. Panizzi, au centre même de la bibliothèque, dans l'intérieur quadrangulaire du Museum, éleva une immense salle de travail pouvant contenir plus de trois cents lecteurs. Le buste de Panizzi, exécuté par Marochetti, a été placé au-dessus de la porte d'entrée de la salle de lecture; ce n'est que le juste témoignage de la reconnaissance du département des imprimés.
Le 6 mai 1856, Panizzi fut nommé administrateur en chef du Musée britannique, qui, sous son énergique et brillante direction, ne cessa de grandir et de prospérer.