Callimaco giovane fiorentino, vissuto vent'anni a Parigi, sentendovi celebrare la bellezza e la virtù di Lucrezia moglie di Nicia Calfucci è ritornato a Firenze per vederla, e si è innamorato. Non può avvicinare Lucrezia, la sa onesta. Il marito vecchio scemo si danna di non averne figliuoli. Mezzano di questo amore entra un tal Ligurio, scroccone ammesso in casa Calfucci, al quale Callimaco promette danari se riesca a procurargli l'amore di Lucrezia. Il mezzo è questo. Callimaco si finge medico possessore di una ricetta, bevendo la quale Lucrezia resterà incinta, ma l'uomo che l'avvicinerà la prima volta ne morrà. Bisogna dunque persuadere a Lucrezia la pozione e al dottor Nicia di agguantare il primo gaglioffo che passi per strada a notte presso la casa, di bendarlo, d'introdurlo nel letto maritale al buio, e prima che spunti il giorno, sempre bendato, portarlo fuori di casa che non possa mai sapere dove abbia passata la notte e con quale donna.
Si capisce naturalmente che quel gaglioffo vorrà essere lo stesso Callimaco. Nicia acconsente presto, le difficoltà vengono dalla Lucrezia. Allora si mettono in gioco la mamma e il confessore che la persuadono. Si dispone lo stratagemma il quale riesce, gli amanti s'intendono, Nicia non intende, e tutti insieme vanno in chiesa a farsi benedire da frate Tìmoteo che ha procurato l'adulterio.
Questo l'ordito. L'intenzione e veramente più satirica che comica, la satira ancora più caricatura che satira. L'amore o meglio l'appetito che Callimaco sente di quella donna non è vero, la stessa esagerazione di venire da Parigi a quei tempi per vederla e la prontezza dell'incendio al primo incontro, la fraseologia che Callimaco usa col mezzano, descrivendogli la propria passione e nella quale non trova né gli accenti del cuore nè le parole del vizio, lo dimostrano. Callimaco, mal disegnato, non è nè un innamorato nè un libertino: parla, si muove, si agita, sembra appassionato e non lo è; l'espediente al quale ricorre, non urta la sua coscienza d'innamorato e non sorride alla sua depravazione di dissoluto. Egli è vuoto sotto tutto quell'apparato di azione, freddo con tutto quel calore di frasi. L'amore è più contradditorio quando domina una coscienza, il vizio vi è più calmo. Callimaco è un manichino per Macchiavelli che concepisce la propria commedia come una burla, nella quale il vero e solo personaggio è il burlato. La Mandragola non deriva da Plauto o da Terenzio ma dal Boccaccio: è la sceneggiatura di una novella.
Nicia è un imbecille, parente, discendente di Calandrino: Macchiavelli ha presente allo spirito i migliori tipi boccacceschi, qualche cosa dell'antica ed eterna gaiezza fiorentina gli scoppietta nell'anima. Il suo Nicia non è un uomo, ma una caricatura, che egli si diverte a caricare di ridicolo: lo fa ricco perchè possa essere frodato, dottore per farlo asino, marito per farlo cornuto, quasi impotente per farlo padre; ma accarezzando troppo questa figura del Nicia la mano gli si aggreva. Macchiavelli non è Boccaccio, il critico e il dialettico non sono in lui rattenuti dalla mano dell'artista. Nicia troppo imbecille arriva all'incoscienza e perde ogni interesse: egli, che non saprà mai la burla e non sarà mai al caso di scoprirla, le toglie ogni sapore; viene così a mancare il pericolo che non riesca, il pregio quando sia riuscita. La commedia non rivela nulla dell'intimità fra Nicia e la moglie, che possa fare vivo contrasto colle intenzioni di Callimaco: se Nicia è una caricatura, la quale non ha altra vita se non quella che la burla di cui è oggetto gli comunica, Lucrezia, che vi fa da scopo, non è che un'ombra. Nella sua posizione di donna giovane, bella, ricca, maritata a un vecchio scemo che non può nemmeno renderla madre e la deve tremendamente annoiare coll'assidua presenza e la senile gelosia, a rovescio di Callimaco che è tutto azione, ella non si muove, non parla, non sente, non pensa. È come un fantasma: arriva, si ferma, se ne va dalla scena senza lasciarvi orma e senza avervi fatto nulla. È più che la passività, siamo all'inanità.
Macchiavelli avrebbe potuto scegliere fra i molti caratteri femminili per Lucrezia, ma per torsi d'imbarazzo non gliene ha dato alcuno; persino la femmina è morta in lei è non risorgerà che in un gesto impaziente all'ultimo atto. La resistenza che ella oppone alla madre, incaricata nel complotto di persuaderle la pozione, non erompe nè dalla coscienza nè dal temperamento: è un'altra forma della passività colla quale Macchiavelli l'ha composta, e Lucrezia resiste meno ancora per scrupolo che per insegnamento religioso. Ella non ha nè cuore, nè sensi, nè testa.
La madre, che nella commedia è del medesimo stampo e della medesima pasta, riesce anche meno disegnata, senz'altro rilievo che quello attribuitole dalla parte. Non sospetta della burla, non s'offende dell'espediente come non si era afflitta della posizione creata alla propria figlia con Nicia. Lucrezia è quindi condotta da lei al confessore per sottoporgli il caso e accettare la di lui decisione.
Qui riappare il solito Macchiavelli. Il mediocre imitatore del Boccaccio scompare, la burla s'interrompe e una figura s'inoltra nella commedia riempiendola. Se Nicia era la preoccupazione artistica del Macchiavelli, Frà Timoteo ne è il proposito critico. Il terzo atto, che si apre con un monologo magistrale, ha subito una scena breve e stupenda. Frà Timoteo cicaleggia con una fante; il dialogo non potrebbe essere più vero, le due figure più vive. Macchiavelli deve averle colte nella vita o sorpreso quel dialogo che ripete. La scena rapida è piena di rivelazioni: i costumi, i tempi, tutto vi è espresso; quella fante è uno schizzo che farebbe meraviglia ed invidia al Boccaccio, Frà Timoteo una figura disegnata colla verità dei migliori quattrocentisti.
Ma la fante se ne va portando seco la maggiore verità della commedia. Timoteo resta e si muta. Nicia e Ligurio, che arrivano, lo persuadono tosto: il frate non oppone loro nè gli scrupoli della coscienza, nè i riserbi della furberia. Alla prima parola di denaro si abbandona; non è uomo, non è frate: pel primo il mercato sarebbe infame, pel secondo un sacrilegio, per entrambi quella posizione di manutengolo susciterebbe difficoltà di testa se non di cuore, di avarizia se non di paura. La prontezza, la schiettezza ribalda del frate, così ben disegnato nell'apertura dell'atto, non sono umane; non ha un dubbio sulla secretezza dei due compiici, non ha uno scrupolo sull'obbrobrio dell'azione, non un'incertezza riguardo alla docilità delle due donne, non una vera passione di avaro che tremi di commozione in faccia all'oro o qualche altro vizio cui quell'oro sia necessario. Non mercanteggia, non si accanisce sulla somma, non sdrucciola sulla lubricità della scena, non si diverte della scempiaggine di Nicia; è cinico senza l'acredine e la sensualità del cinismo. Perchè acconsente egli? Pel danaro: e perchè vuole il denaro? Non si capisce. Non ha la passione del proprio convento, non confessa di avere altri vizi. L'ironia troppo viva delle frasi, colle quali persuade Lucrezia, è piuttosto del Macchiavelli che sua. Frà Timoteo in quel lenocinio non si scalda il sangue. Rimasto solo, filosofeggia secondo il costume del Macchiavelli, ma senza rivelare altri lati del proprio carattere.
Anche qui il filosofo e il critico dei Discorsi e del Principe hanno appesantito la mano dell'artista. Frà Timoteo, per farlo troppo privo di senso morale, è rimasto del tutto senza coscienza, caricatura non ritratto di frate. L'odioso in lui toglie il vero. Come frate corrotto ha poca ipocrisia, come uomo ipocrita non abbastanza corruzione, giacchè le sue azioni non hanno scopo e non conducono lui a un risultato. Il denaro guadagnato in quell'impresa per lui non soddisfa alcun bisogno preciso; la gratuità del male ne scema la credibilità e l'importanza.
Macchiavelli ha sfogato in Frà Timoteo il suo odio e il suo disprezzo per il clero, guastando la migliore figura della sua migliore commedia.