La Chiesa confiscò i beni prefettizi; alcuni però furono comprati da Everso, il brigantesco conte d'Anguillara, la cui stirpe orsina aveva da lungo tempo preso piede sul lago di Bracciano. Anche la prefettura di città passò nel 1435 agli Orsini, cioè a Francesco, primo conte di Gravina, un antenato di quel ramo che solo di tutto il casato, sussiste ancora in Roma.
Gli Orsini possedevano Bracciano già nel xiv secolo, essendo Martino V Colonna stato costretto a confermare il vicariato di quel castello ai fratelli Francesco, Carlo ed Orsino Orsini nell'anno 1419.
Dipoi sul lago signoreggiarono il ramo più antico di Anguillara ed il ramo di Bracciano che possedeva molti altri castelli etruschi.
La casa di Bracciano brillò nel xv secolo grazie a due celebri capitani di guerra, Napoleone e suo figlio Virginio. Napoleone (questo nome di battesimo è stato in uso presso gli Orsini sin dai tempi antichi) edificò il castello di Bracciano, quello che tuttora rimane e dopo esser divenuto il più potente dei feudatari del suo tempo, morì a Vicovaro nel 1480. Virginio ereditò i suoi beni e la sua gloria. Ai primi egli aggiunse Anguillara e Cervetri, comprati dopo la caduta della casa di Everso. Fu gran connestabile del regno di Napoli, dove si legò strettamente alla dinastia d'Aragona, egli stesso si chiamò de Aragona, al servizio del re Alfonso II e quindi di Ferdinando II. Fu incaricato di arrestare la marcia di Carlo VIII di Francia, attraverso l'Etruria, ma i figli di Virginio, Giovanni Giordano e Carlo, per ordine del padre, secondo i patti convenuti, consegnarono al monarca che si dirigeva alla conquista di Napoli, i loro castelli e questa inevitabile defezione degli Orsini dischiuse al conquistatore la via di Roma.
Carlo VIII entrò in Bracciano, prese dimora nel castello di Virginio, dove rimase dal 19 al 31 dicembre del 1494 e mosse quindi col suo esercito alla volta di Roma. A Galera lo accolsero sottomessi gli ambasciatori della città e quelli di Alessandro VI.
Nella bufera di questa guerra che doveva decidere delle sorti d'Italia, fu travolto anche Virginio sempre al servizio d'Aragona. Carlo VIII lo fece arrestare in Napoli e lo trasse poi con sè al suo ritorno. L'Orsini fuggì nella famosa battaglia del Taro, per cambiare di nuovo bandiera poco dopo e passare al servizio di Montpensier, il luogotenente di Carlo VIII a Napoli. Ma quando, dopo la rotta dell'esercito francese, gli aragonesi risalirono al trono, egli fu preso, nonostante la sua capitolazione, nell'agosto del 1496 e rinchiuso in un carcere. Così volle papa Alessandro VI che in seguito alla restaurazione napoletana, si era prefisso di sradicare dal suo territorio tutti i baroni romani.
La sua guerra contro gli Orsini ebbe però un esito inatteso e segnò uno splendido trionfo per questa casa minacciata da tanta rovina. Mentre Virginio languiva in un carcere a Napoli, dove poco dopo morì di veleno, difendevano eroicamente il suo castello di Bracciano il giovane Alviano e sua moglie Bartolomea, sorella di Virginio. Gli assalti degli assedianti, guidati dal duca Guidobaldo di Urbino e dal figlio del papa, Giovanni di Gandia, furon respinti. Altri Orsini recarono soccorso e l'esercito papale soffrì nel gennaio 1497 una sanguinosa sconfitta presso Soriano. Il papa dovette concludere la pace e gli Orsini rimasero signori di Bracciano e di tutti gli altri possedimenti patrimoniali.
Ancora una volta essi furono molestati da Cesare Borgia; ma neanche a lui riuscì di espugnare la forte rocca di Bracciano e finalmente la morte di Alessandro liberò gli Orsini dagli imbarazzi.
Essi durarono quivi ancora per due secoli, mentre il secondo ramo di Anguillara si spense fin dall'anno 1548. Pio IV inalzò Bracciano a ducato nel 1560, a favore del pronipote di Virginio, Paolo Giordano Orsini, uomo, come il suo contemporaneo Sampiero, dalle passioni violente: in lui apparve per l'ultima volta la natura impetuosa della sua stirpe. Combattè gloriosamente a Lepanto. Era sua moglie Isabella, figlia di Cosimo I di Toscana che viveva quasi sempre da lui separata; sul conto di lui si narravano cose incredibili. Un giorno Paolo Giordano la strangolò con le sue mani nel suo castello di Cerreto in Valdarno nel 1576. In Roma s'innamorò poscia follemente della bella Vittoria Accoramboni, moglie di Peretti, un nipote di Sisto V, in quel tempo ancora cardinale; una notte nel giugno del 1583 fece assassinare nel Quirinale il Peretti e tre giorni dopo il fatto Vittoria fuggì, con sua madre, nel palazzo Orsini, presso l'assassino di suo marito. Gregorio XIII proibì le loro nozze e fece rinchiudere la donna in Castel S. Angelo, dove rimase sino alla morte del papa, avvenuta nell'aprile del 1585. Il giorno dell'elezione di Sisto V, Paolo Giordano sposò Vittoria. Il papa bandì l'uccisore di suo nipote e l'Orsini morì poco dopo in esilio. I suoi congiunti odiavano Vittoria, anche perchè ella pretendeva una parte dell'eredità. In Padova, dove era stata costretta a rifugiarsi, un giorno nel dicembre del 1583, fu pugnalata nella sua stessa camera, da uomini mascherati, per mandato di Lodovico Orsini, signore di Monte Rotondo.