Non consentendo la comune salvezza di lasciarsi smuovere da così toccanti preghiere, l'armata confederata intraprese l'assedio di Lodi, facendo ben tosto soffrire agli abitanti una crudel fame. Abbandonati dall'imperatore che, in luogo di soccorrerli, aveva seco condotta verso il mezzo dì dell'Italia buona parte delle loro milizie, dopo avere difesa con tutte le loro forze la sua causa, finirono coll'emettere il giuramento della lega, ed unirsi ai confederati. Ritirandosi l'armata che aveva assediato Lodi, attaccò il castello di Trezzo posto tra Milano e Bergamo, ove l'imperatore aveva lasciati i suoi tesori sotto la guardia d'una guarnigione tedesca, e presolo dopo lungo assedio, lo distrussero fino ai fondamenti.
Così prosperi successi aggiungevano ogni giorno nuovi associati alla confederazione, di modo che avanti che si chiudesse la campagna, la lega lombarda comprendeva Venezia, Verona, Vicenza, Padova, Treviso, Ferrara, Brescia, Bergamo, Cremona, Milano, Lodi, Piacenza, Parma, Modena e Bologna[180].
L'imperatore erasi poco prima fatti dare trenta ostaggi da quest'ultima città, e l'aveva forzata a pagare una grossa contribuzione; ma quando l'armata tedesca ebbe appena abbandonato il suo territorio, i cittadini scacciarono il podestà imperiale, ed entrarono nella lega lombarda[181]. Le città d'Imola, Faenza e Forlì che i Tedeschi occuparono nel loro passaggio, non poterono sottrarsi all'istante al loro giogo.
Intanto Federico era giunto ad Ancona. L'imperatore di Costantinopoli, Manuele Comneno, adombrato dall'ambizione del monarca tedesco, aveva stretta alleanza cogli Anconitani che facevano ne' suoi stati un commercio assai vivo. Per ajutarli a difendersi aveva loro mandata una guarnigione greca e molto danaro. Federico dal canto suo desiderava di scacciare i Greci da quella città, ma perchè interessi di molta importanza chiamavanlo a Roma, dopo alcuni infruttuosi tentativi, vendette per una grossa taglia la libertà alla repubblica d'Ancona[182].
Gli abitanti d'Albano e di Tuscolo, dichiaratisi a favor dell'imperatore, negavano di pagare ai Romani i tributi da loro pretesi. Un'antica animosità nutrivano i Romani contro queste due città, per soddisfare la quale, più tosto che per vendicare la Chiesa, marciarono alla fine di maggio contro i Tuscolani, attaccandone le mura, dopo avere abbruciate le messi e le viti. Rayno conte di Tuscolo, troppo debole per difenderlo, aveva implorato l'ajuto di Federico, il quale mandò in suo soccorso Rinaldo arcivescovo eletto di Colonia, che si chiuse nella città assediata. Non molto dopo Cristiano, arcivescovo eletto di Magonza, ed il conte di Basville ebbero ordine di avanzarsi con mille cavalli per obbligare i Romani a levare l'assedio; ma le milizie romane osarono di marciare contro questa truppa che, quantunque assai minore di numero, le superava di lunga mano per disciplina e per valore. I repubblicani non sostennero il primo attacco, ed essendosi posti in fuga, perdettero circa cinque mila uomini parte uccisi e parte prigionieri. Giammai, dice lo storico di papa Alessandro che sognava d'essere ai tempi delle guerre puniche, giammai i Romani, dopo la fatale disfatta di Canne, avevano perduto tanta gente[183].
Le milizie romane, vedendo di non poter tenere la campagna, si affrettarono di riparare le mura della loro città, che si prepararono a difendere; mentre il papa implorava i soccorsi del re Guglielmo, le di cui truppe avevano già presa la strada di Roma. Questi furono gli avvenimenti che determinarono Federico a levar l'assedio d'Ancona, sentendo quanto importante fosse di arrivare sotto le mura di Roma prima che venisse fortificata in modo di non temerlo. Il 24 di luglio giunse avanti la città Leonina, e ne intraprese subito l'attacco. L'imperatore occupò ben tosto questo quartiere della città debolmente difeso; se non che trovò una più lunga resistenza nelle guardie del papa che guardavano la basilica Vaticana trasformata in fortezza, che più volte resero vani gli attacchi delle truppe tedesche. Riuscendo vana l'opera delle baliste e delle altre macchine di guerra, Federico ordinò di dar fuoco alla vicina chiesa di santa Maria[184], le di cui fiamme alzaronsi con tanta violenza, che coloro che difendevano la basilica Vaticana, temendo di vederla ad ogni istante investita, convennero di arrendersi. Il papa spaventato abbandonò il palazzo Laterano, e si rinchiuse nel Coliseo coi Frangipani, i quali sopra alle grandi volte di questo imponente monumento avevano formata una fortezza che tenevasi come inespugnabile.
Mentre Federico spingeva caldamente l'assedio di Roma, cercava di alienare i cittadini da papa Alessandro, offrendo loro moderate condizioni; cioè che i due competitori rinunciassero alla dignità, incaricandosi egli di ottenere l'abdicazione di Pasquale, purchè anche i Romani riducessero a fare tale sacrificio lo stesso Alessandro; promettendo inoltre di lasciare poi alla Chiesa la piena libertà d'eleggere il nuovo pontefice. A queste condizioni offriva di levare l'assedio e di restituire ai Romani tutto quanto aveva fin allora occupato. Nello stato in cui trovavansi gli assediati, erano queste troppo vantaggiose condizioni per essere rifiutate; onde pregavano il papa a fare un sacrificio reso necessario dalle circostanze. Ma Alessandro fece rispondere dai suoi cardinali, che il sommo pontefice non era subordinato ad alcun tribunale della terra, nè a quello dei re, nè a quello de' popoli, nè a quello della Chiesa; e che niuna cosa lo farebbe scendere dall'alto rango in cui Dio lo aveva collocato. E perchè temeva che, ammutinandosi il popolo, non lo forzasse ad abdicare il papato, fuggì segretamente dal Coliseo de' Frangipani, di dove scendendo per il Tevere fino al mare, andò prima a Terracina, indi a Gaeta, poi a Benevento. Come i Romani seppero la fuga d'Alessandro, trattarono di pace coll'imperatore, ammettendo nella loro città i suoi deputati, uno de' quali fu lo storico Acerbo Morena, ai quali prestarono giuramento d'essere fedeli a Federico, che dal canto suo confermò i privilegi del loro senato[185].
L'armata imperiale aveva incominciato l'assedio di Roma in sul finire di luglio, quando l'eccessivo ardore dell'estate rende quel clima insalubre ancora agli abitanti, non che agli uomini del settentrione. Perchè mentre trovavasi accampata fuori della città, la febbre maremmana, terribile malattia, la di cui violenza non è tutti gli anni uguale, si manifestò tra i soldati, accompagnata dai più spaventosi caratteri, resi ancora più terribili dalla loro immaginazione che raddoppiò ben tosto le stragi della malattia: essi vedevansi sempre avanti agli occhi la chiesa di santa Maria incenerita dalle sacrileghe loro mani, la basilica Vaticana sottratta per caso alla medesima sorte, sulla di cui faccia erano state distrutte dalla violenza del fuoco le miracolose immagini di Gesù Cristo e di s. Pietro. I preti continuavano a minacciar loro le vendette del cielo, di cui credevansi già vittima: lo scoraggiamento ed il terrore erano i primi sintomi della malattia: uguale alla peste per la prontezza e l'estensione de' suoi guasti, la superava nella durata del pericolo e per lo stato di debolezza e di spossamento cui trovavansi ridotti coloro che non morivano. Alcuni perivano lo stesso giorno in cui cadevano infermi, altri, come accadde allo storico Morena, dopo lunghe sofferenze. Morena si sentì assalito dalla febbre, ottenne di ritirarsi dall'armata, e si fece trasportare in lettiga nelle vicinanze di Siena, ove morì dopo due mesi di languore. I più distinti personaggi dell'armata e dell'Impero caddero vittime di tanto infortunio. L'imperatore perdette suo cugino Federico duca di Rotemburgo figliuolo di Corrado, Guelfo duca di Baviera, Rinaldo suo arcicancelliere arcivescovo eletto di Baviera, i vescovi di Spira, di Liegi, di Ratisbona, di Verden, i conti di Nassau, d'Altemont, di Lippa, di Sultzbach, di Tubinga, più di due mila gentiluomini, ed un numero di soldati proporzionato a così illustri vittime[186].
Questa terribile epidemia fu il colpo più funesto alla causa dell'imperatore. La perdita di una floridissima armata senza combattere lo affliggeva assai meno dello scoraggiamento universale de' suoi sudditi, del giudizio celeste che sembrava aver rovesciato sopra di lui e sopra i suoi partigiani le disgrazie provocate dalle scomuniche di Alessandro. I suoi antichi commilitoni, che l'onore e l'affetto verso la sua persona tenevano sempre a lui vicini, quelli che del 1161 vergognaronsi di lasciarlo in mano degl'Italiani e spontaneamente vennero a soccorrerlo con una potente armata, erano periti: i due capi delle case guelfa e ghibellina, ch'egli sapeva mantenere amici al campo, erano caduti ugualmente vittime della fatal malattia, come pure l'arcivescovo di Colonia che da molti anni governava per lui la Toscana e teneva in dovere gl'Italiani. Tutto perdeva in un istante.