La repubblica di Venezia, non volendo lungo tempo perdere i profitti del commercio del mar Nero, armò trentatre galere, cariche di mercanzie e di soldati, e le spedì alla Tana sotto il comando di Marco Ruzzini[135]. Quest'ammiraglio incontrò in faccia all'isola di Negroponte undici galere genovesi che andavano a Caffa; le attaccò, e, dopo un'ostinata pugna, ne prese nove che mandò a Candia, mentre le altre due si rifugiarono a Pera. Su queste trovavasi l'ammiraglio Filippino Doria, il quale invocò dai suoi compatriotti i soccorsi necessarj per vendicarsi, ed avendoli ridotti a seguirlo con sette galere e molte piccole navi, attaccò improvvisamente la città di Candia, forzò l'entrata del suo porto, bruciò alcune case, liberò tutti i prigionieri fatti nel precedente incontro, e riprese tutte le sue merci e le sue galere, che rimandò a Genova[136], mentre egli tornava a Pera ricoperto di gloria.
In pari tempo Marco Ruzzini aveva protetto il commercio veneto nel mar Nero e nella Palude Meotide. A metà d'autunno attraversò di nuovo il Bosforo[137], ed avuto avviso che i Genovesi di Pera avevano prese nel porto di Candia le navi da lui catturate, risolse di vendicarsi. Prima che potessero avere notizia del suo arrivo fece entrare di notte quattordici de' suoi vascelli nel porto di Costantinopoli, e siccome i Genovesi per certa quale ostentazione avevano costume di lasciare sempre aperti i porti di Pera, i Veneziani sbarcarono senza rumore ed entrarono in questa città. Per altro, al grido delle scolte, i borghesi armaronsi all'istante, attaccarono furibondi i Veneziani, che avevano di già appicato il fuoco ad alcuni vascelli mercantili, e li costrinsero a rimbarcarsi precipitosamente, ed a prendere il largo[138].
Lo stesso giorno un ambasciatore veneziano ottenne udienza dall'imperator greco, proponendogli un'alleanza offensiva colla sua repubblica onde scacciare i Genovesi da Pera e dalla Romania. A fronte dell'odio che Cantacuzèno doveva avere per costoro, volle mantenersi neutrale fra due rivali egualmente formidabili, persuaso che l'alleanza di uno di questi popoli non gli sarebbe in modo vantaggiosa da compensare i mali che gli cagionerebbe la nimicizia dell'altro. Si limitò quindi ad offrire il rinnovamento della tregua convenuta tra i suoi predecessori ed il senato di Venezia, la quale stava per spirare. I Veneziani parvero scontenti del suo rifiuto, ma perchè la stagione era di già molto avanzata, rimisero alla vela per prendere i porti della loro patria[139].
Genova non era da lungo tempo stata mai così potente come a quest'epoca, imperciocchè tutte le fazioni erano riunite e vivevano in pace sotto il governo del doge Giovanni di Valente. Il senato approfittò di tanta concordia per mettere in mare nel susseguente anno 1351, sotto gli ordini di Paganino Doria, la più formidabile armata. Quest'ammiraglio spiegò le vele in luglio del 1351 con sessantaquattro galere, sulle quali trovavasi la metà de' marinai liguri. Egli corse l'Adriatico, e guastò molte colonie veneziane delle coste. In appresso si diresse verso l'Arcipelago per cercare Niccolò Pisani, l'ammiraglio veneziano[140], che comandava venti galere.
L'ammiraglio Pisani trovavasi in faccia all'isola di Chio, quand'ebbe avviso dell'avvicinamento di forze tanto alle sue superiori, e disperse la sua flotta per evitarle. Egli andò a Costantinopoli con tre vascelli, ed il suo viceammiraglio cercò rifugio cogli altri nel porto di Calchis nell'isola d'Eubea, di già fin da quell'epoca chiamata Negroponte. Tirò le sue diecisette galere sulla spiaggia, e coll'ajuto di quegli abitanti, sudditi de' Veneziani, si pose in istato di difesa. Paganino Doria, non avendo l'ingresso del porto, lo bloccò. Nello stesso tempo sbarcò parte delle sue truppe, ed assediò dalla banda di terra la città di Negroponte, al quale oggetto fece venire da Pera alcune macchine da guerra[141].
Molti marinai veneziani erano caduti vittima della peste, ed il senato veneto, avvertito del pericolo in cui vedevasi la sua flotta nell'isola d'Eubea, trovavasi inabilitato ad armarne un'altra abbastanza forte da poterla liberare. Cercò quindi estere alleanze, e si volse da prima alla repubblica di Pisa, chiedendole di unire le proprie forze alle sue per vendicarsi della disfatta alla Meloria. Ma Pisa era in allora governata dai Gambacorti, uomini nuovi, che non avevano antichi odj da soddisfare, nè antiche vendette da fare. Inoltre erano essi mercanti, e l'interesse della mercatura faceva loro desiderare la continuazione della pace[142]. Dietro il rifiuto de' Pisani gli ambasciatori veneti passarono in Arragona per offrire la loro alleanza al re Pietro IV omai scontento de' Genovesi, e per risvegliare l'animosità de' suoi sudditi catalani contro gli abitanti della Liguria.
Alcune famiglie genovesi e pisane avevano, dopo la conquista fattane dagli Arragonesi, conservati i loro feudi in Sardegna. Pietro IV aveva cercato di spogliare la famiglia dei Doria, ma la repubblica di Genova aveva preso a difenderla, e costretto il re a renderle le sue proprietà[143]. Tale era il motivo dell'odio dell'Arragonese contro i Genovesi, onde accolse avidamente la proposizione de' Veneziani, che gli offriva il modo di vendicarsi. Egli promise di formare gli equipaggi de' vascelli, che Venezia gli somministrarebbe, con marinai catalani e con soldati arragonesi[144]; ed il 3 agosto del 1351 i suoi araldi d'armi vennero a dichiarare la guerra al doge, al senato, ed al popolo di Genova[145].
La notizia dell'alleanza de' Catalani coi Veneziani ridusse l'imperatore greco ad abbracciare un partito che oramai credeva il più forte[146]. D'altra parte i Genovesi parvero piuttosto disposti a provocare il suo sdegno, che non a calmarlo. Di pieno giorno lanciarono con una balista un'enorme pietra da Pera sul palazzo, quasi per far prova della portata della loro macchina, e, malgrado le lagnanze loro fatte in proposito, ne lanciarono un'altra all'indomani[147]. I Greci irritati chiamarono Niccolò Pisani, l'ammiraglio veneziano, e l'incoraggiarono ad intraprendere l'assedio di Pera. Di già il Pisani aveva ragunata una nuova flotta di trentadue galere chiamando sotto la sua bandiera tutti i vascelli della sua patria sparsi nella Romania, nel mar Nero, o mare di Siria. I Greci, che gli avevano altresì somministrati alcune navi, segnarono il loro campo per secondarlo ai piè delle mura di Pera[148].
Nello stesso tempo Paganino Doria, l'ammiraglio genovese, stringeva l'assedio di Calcide ov'erasi rifugiata una flotta veneziana. Di là aveva intavolato un trattato coll'imperatrice Anna di Savoja, cui offriva soccorsi per rimettere suo figlio Giovanni Paleologo sul trono usurpato da Cantacuzèno. Intanto venne da lui sorpresa una nave leggera, che faceva forza di vele per recare in Calcide la notizia agli assediati d'un pronto soccorso. Erano state armate cinquanta galere, metà a Venezia e metà a Barcellona, le prime sotto gli ordini di Pancrazio Giustiniani, le altre di Ponzio di Santa Paz, ed eransi tutte unite in novembre ne' mari di Messina, di là dirigendosi verso la Grecia. Doria non le aspettò e fece vela alla volta di Tessalonica per sollecitare l'imperatrice Anna ad accettare la sua alleanza; al che non avendo potuto ridurla, sorprese l'isola di Tenedo, ove svernò le sue truppe, e riparò le galere[149].