Por carta de 5 de março de 1657 a regente tinha nomeado vice-rei da Índia António Teles de Menezes, conde de Vila Pouca de Aguiar, cujas qualidades bastariam para o restabelecimento da ordem; no entanto, a morte surpreendeu-o na viagem, e no dia 7 de setembro daquele ano entrava a barra do navio que conduzia o cadáver do vice-rei.
Abertas as vias de sucessão, formaram o governo Manuel Mascarenhas Homem, Francisco de Melo e Castro e António de Sousa Coutinho, que já estavam em exercício desde o falecimento do conde de Sarzedas. Poucos dias depois morria o membro do governo Mascarenhas Homem e os seus dois colegas continuaram a administração sem mais força para tornar respeitada a sua autoridade.
Em 22 de março de 1660 a regente nomeou novo governo para a Índia, composto de D. Manuel Mascarenhas, Luís de Mendonça Furtado e Albuquerque e D. Pedro de Lencastre. O primeiro renunciou o cargo, D. Pedro de Lencastre, que fora por capitão da armada, que conduzira o vice-rei, conde de Vila Pouca, e Luís de Mendonça assumiram o governo em 14 de junho de 1661 e em continuada divergência o exerceram até 14 de dezembro do ano seguinte, data da posse do vice-rei António de Melo e Castro.
D. Pedro de Lencastre partiu para o reino logo em seguida à entrega do poder, falecendo na viagem; Luís de Mendonça, porém, conservou-se na Índia até 1668, ano em que voltou para Portugal.
Luís de Mendonça se crescia em honras aumentava ao mesmo tempo em cabedais. «Nenhum ministro, diz um contemporâneo, serve aos príncipes para os servir, senão para se acrescentar»[49], e não era sem propriedade que aplicava a sentença ao general dos galeões partidos para a Índia em 1657.
Quando se tratava de casar o infante D. Pedro com a mulher de seu irmão, tomando-se por pretexto desta união incestuosa a impossibilidade de restituir o dote de Maria de Nemours, Luís de Mendonça, filho segundo de uma casa de medíocres haveres, ofereceu-se a concorrer com 9000 cruzados para satisfação da quantia necessária, pedindo apenas o prazo de três dias para a sua apresentação, fazendo-se deles consignação em dez anos. A soma era avultada para o tempo e crescida para quem, como Luís de Mendonça, tanto se preocupava de possuir.
As intrigas da corte, desde a morte de D. João IV até à entronização de seu filho Pedro, são bem conhecidas, para que precise rememoreá-las; Luís de Mendonça poderia cair no desagrado do príncipe oferecendo-se a contribuir para a restituição do dote da rainha, era uma demonstração hostil aos intentos de D. Pedro e de Maria de Aumale; todavia, de tal modo soube haver-se que, em dezembro de 1669, foi nomeado pelo regente vice-rei da Índia.
Muitas eram as esperanças que se firmavam em Luís de Mendonça, e de que parece não ter desmerecido. «É este fidalgo, diz o contemporâneo citado, por prendas e qualidades, digníssimo do lugar e se prometera a todos que em seu governo e indústria se melhoraria muito o estado da Índia»[50].
A frota que devia partir com o novo vice-rei foi de cinco vasos, e para a guarnição, além dos que voluntariamente se alistaram, prenderam-se em Lisboa e no reino todos os inquietos e divertidos, que puderam haver-se; nos mareantes não houve melhor escolha nas qualidades ou aptidões.