Na altura das Ilhas Canarias, a expedição foi surprehendida por grande temporal, que a forçou a arribar ao Rio de Janeiro, onde, por vingança, Mendoza mandou matar o mestre de campo João de Osorio. Como a crueldade d’este acto provocasse a indignação da maioria da equipagem, o chefe mandou levantar ferro para impedir as deserções e nos primeiros dias do anno de 1536, ignorando-se a data exacta, fundeou a armada na embocadura do Rio da Prata. Seguiu-se o desembarque e a fundação da cidade, ao mesmo tempo que de um forte para defeza da nova povoação contra os ataques dos naturaes. Estes, os indios querandies, tentaram impedir o estabelecimento dos hespanhoes, conseguindo surprehender e matar dez d’entre elles, que haviam-se internado á procura de lenha. No intuito de vingar esta affronta, D. Diogo de Mendoza, á frente de uma expedição militar, partiu á procura da tribu, que o esperou nas margens de uma lagôa e em numero de alguns milhares de guerreiros.
Os invasores succumbiram ao numero, e o proprio D. Diogo foi morto, o que profundamente desanimou o fundador de Buenos-Aires. D. Pedro caiu gravemente enfermo e á derrota seguiu-se a falta de viveres, que degenerou em fome, a ponto dos vivos alimentarem-se com a carne dos companheiros mortos. O governador resolveu retirar-se para o Brasil, mas quando ia a partir, appareceu-lhe, com algumas provisões, o capitão Oyolas, que elle mandára ao interior, em busca de viveres. Este successo reanimou um pouco os hespanhoes, porém os indios, tendo-se reunido em numero superior a 20:000, atacaram a nova povoação, ao mesmo tempo que incendiavam os seus tectos de palha, arremessando-lhes flechas ardentes. Os habitantes foram obrigados a refugiar-se, com D. Pedro de Mendoza, nos navios que os indios não puderam queimar, e partiram, em numero de 400, na direcção do Paraguay, ficando no porto de Buenos-Aires e a bordo de 4 navios, 160 homens, ao mando de Juan Romero. Do meio da viagem, D. Pedro de Mendoza, voltou a Buenos-Aires, onde encontrou reinstallada a gente de Romero, pela retirada dos indios.
O adelantado nomeou capitão do porto e da povoação a Francisco Ruiz Galán, e partiu para Hespanha, morrendo em viagem e a bordo do navio «Magdalena», em 23 do Junho de 1537. Privações de toda a especie continuaram a flagellar a pequena população de Buenos-Aires, até que em Abril de 1538, chegou de Hespanha uma caravella de soccorro, carregada de provisões. Em Outubro d’esse anno appareceu uma expedição auxiliar composta de dois navios e 200 tripulantes, com viveres para dois annos, sob o commando de Alonso Cabrera.
Com estes reforços começou-se a reconstrucção das casas incendiadas, pelos indios, e da egreja.
A Ayolas, capitão de Mendoza, que foi assassinado pelos indios do Chaco, succedeu no commando Domingo Martinez de Irala. Este reuniu, em Assumpção, os homens que Mendoza tinha deixado nas margens do Paraná, e dirigindo-se a Buenos-Aires, ahi fez proclamar a despovoação, levada a effeito em 10 de Maio de 1541, queimando-se os navios emprestaveis para navegar; e partindo Irala com toda a população para o Paraguay.
Da expedição e tentativa de D. Pedro de Mendoza ficou, como recordação indelével, o rebanho de 75 cavallos e eguas que elle trouxera de Hespanha e que solto nas immensas planicies regadas pelas aguas dos rios Riachuelo e da Prata, foi a origem da actual riqueza animal das regiões platenses.
D. Juan de Garay, nascido em 1528, em Villalba de Lora, provincia de Burgos, aos 16 annos de edade embarcou para Lima, no Perú, em companhia de seu tio, o licenciado Pedro Ortiz de Zárate, ouvidor n’aquella cidade sul-americana. Em 1549 acompanhou o general Juan Nuñez del Prado ás provincias de Tucuman.
Tendo estado em Charcas e tomado parte em varias expedições contra os indios, em 1561 foi nomeado alguazil-mór do governo do Rio da Prata, pelo que estabeleceu-se na cidade de Santa Cruz da Serra, fundada por Nuflo de Chaves. Commissionado pelo governo do Paraguay para fundar uma povoação nas margens do Paraná, para alli partiu em uma caravella, a 14 de Abril de 1573, fundando a cidade de Santa Fé, em 15 de Novembro do mesmo anno.
Depois de voltar ao Perú, para tratar um assumpto de familia e de derrotar, no Paraguay, o cacique Oberá, Juan de Garay, um dos maiores e mais celebres aventureiros do seculo XVI, organisou uma expedição e dirigiu-se ao Rio da Prata, em cuja foz lançou ferro. Desembarcando, com os seus companheiros, em 11 de Junho de 1580, depois de meia hora de marcha, fez alto em uma planura que lhe pareceu apropriada, e ahi traçou o local da praça principal de uma nova povoação, a que pomposamente deu o titulo de Ciudad de la Trinidad de Buenos-Aires. O fundador estava a pequena distancia do povoado fundado, 44 annos antes, por D. Pedro de Mendoza, e o espaço traçado pela sua espada é a actual praça 25 de Mayo.