Но когда временный экономический подъем, вызванный эллинизмом как новым этапом в существовании античного рабовладельческого общества, кончился, эллинистические монархии замкнулись в своих границах, стремление к изоляции подавило тенденцию к единению. Это проявилось прежде всего в Египте, уже в конце III в., позднее — в Сирии. Таким образом, с точки зрения эллинистического мира 140-я олимпиада, вопреки Полибию, скорее начало конца одного периода всемирной истории и одновременно начало нового, еще только зарождающегося ее этапа.
Годы продолжительного правления Антиоха III были временем небывалого подъема политического могущества царства— Селевкидов, сменившегося к концу жизни Антиоха резким упадком. Предшественник Антиоха, его старший брат Селевк III, погиб «жертвой галата Апатурия и Никанора» (Polyb. IV, 48) во время похода против пергамского царя Аттала. Интересы дома Селевкидов в Малой Азии тогда представлял родственник их Ахей, имевший, по-видимому, основания притязать на царский трон. Однако он оставил царскую власть за младшим братом Селевка, Антиохом, находившимся тогда в Вавилонии. Антиох предоставил Ахею управлять Малой Азией и дал полномочия управлять восточными сатрапиями индийскому сатрапу Молону и его брату Александру, сатрапу Перейди. Ближайшим помощником Антиоха был его первый сановник ό επί των πραγμάτων Гермий, тип временщика, умевшего навязать свою волю своему юному господину. Полибий рисует его жестоким, мстительным, коварным интриганом, в конце концов замыслившим даже погубить Антиоха, чтобы самому завладеть троном. Гермий постоянно подбивал Антиоха на войну с Египтом за Келесирию, пренебрегая тревожным положением дел в Малой Азиит, где Ахей вел независимую политику, и особенно на Востоке, где Молон, вздумал поднять мятеж против царя. По настоянию Гермия Антиох затеял поход в Келесирию, а на подавление мятежа Молона отправил часть войска под командованием Ксенета. Молон, объявивший себя царем, нанес поражение Ксенету, завладел Селевкией на Тигре и стал расширять свои завоевания в Месопотамии и на Евфрате. Антиоху пришлось прекратить неудачно начатый поход в Келесирию и лично повести войско против Молона. При этом обнаружилось, что Молон не имел опоры в народе. В то время как свободолюбивые скифские народы Средней Азии, находившиеся еще на пороге собственной цивилизации, сумели придать илу и устойчивость новым государствам — Бактрии и Парфии, ослабленные народы Двуречья не имели уже данных для создания собственного независимого государства. Молон опирался на бывшие в его распоряжении войска, но с появлением на сцене молодого царя греко-македонские части Молона перешли на его сторону. Потерпев поражение, Молон и его близкие покончили самоубийством. Гермий начал было кровавую расправу над населением Селевкии, но Антиох приостановил ее и смягчил наложенный на город штраф.
Восстановив свою власть в восточных сатрапиях и заставив правителя Атропатены подчиниться и признать свое верховенство, Антиох в 220 г. вернулся в Сирию. Перед этим при участии Антиоха был организован заговор, в результате которого ненавистный всем временщик Гермий был убит.
Ахей тем временем объявил себя царем и начал, было, поход в Сирию, но войско отказалось идти против законного царя, и Ахей вернулся к себе, чтобы упрочить свое господство в Малой Азии против сильных соперников — Вифинии и Пергама.
Предоставив пока Ахею бороться со своими противниками, Антиох снова обратился к Келесирии, начав четвертую сирийскую войну. Прежде всего необходимо было отвоевать Селевкию в Пиерии, с 246 г. находившуюся под властью Египта.
Это был жизненный вопрос для Сирии и в некотором роде дело чести. Северная Сирия, с городами: Антиохией, столицей царства, Апамеей, военным центром, Лаодикеей и Селевкией, важными портами, стала со временем считаться основной территорией царства Селевкидов и получила название Σελευκίς (OGIS 219).
Используя войско и флот, подкуп и измену, Антиох взял сильно укрепленную Селевкию и поместил в ней крепкий гарнизон.
В 219–218 гг. Антиох успешно воевал в Финикии и Палестине и прервал начатые мирные переговоры с Египтом. Заняв почти всю Келесирию, Антиох встретился в решающем сражении с войсками Египта у приморского города Рафии южнее Газы. Обе стороны мобилизовали все свои силы. У Антиоха было 62 000 человек пехоты, 6 000 всадников и 102 слона. Птолемей IV Филопатор выставил 70 000 пехоты, 5000 кавалерии и 73 слона. В этом сражении в войске Птолемея впервые участвовали египтяне — 20 000 μαχιμοι, что имело важные последствия для внутренней истории царства Птолемеев. Полибий по этому поводу пишет (V, 107), что «вооружив египтян для войны с Антиохом, царь прекрасно распорядился относительно настоящего, но ошибся в будущем. Египтяне возгордились победой при Рафии и вовсе не желали подчиняться властям. Почитая себя достаточно сильными для борьбы, они искали только годного в вожди человека и немного времени спустя нашли такового».
Битва при Рафии, подробно описанная Полибием (V, 82 сл.), закончилась поражением Антиоха. В результате все его завоевания в Келесирии были потеряны. Только Селевкия осталась за Сирией (217 г.).
Результат сражения при Рафии определился, конечно, соотношением военных сил, умением и талантами полководцев, тактическими удачами и неудачами, чисто военными факторами. Но для исхода всей кампании в целом, несомненно, имело значение отношение населения к воюющим сторонам; вряд ли эллинистические города относились безучастно к событиям, да и масса местного населения была заинтересована в том или ином исходе, даже если она не могла влиять на ход событий. К сожалению, нет материалов для суждения о политических настроениях и симпатиях масс населения. Тем ценнее те сведения, которые можно почерпнуть из книг Маккавеев и Иосифа Флавия о группировках в Палестине в период правления Антиоха IV и об их отношении к Птолемеям и Селевкидам.