Den heftigsten Kampf hatte Kaiser Friedrich II. mit Gregor IX. (1227-1241). Dieser tat ihn einmal über das andere in den Bann und legte ihm Verbrechen zur Last, die ihn als den verruchtesten Ketzer brandmarken sollten. Friedrich wurde angeklagt, gesagt zu haben: Die Welt sei von drei Betrügern getäuscht worden, wovon zwei in Ehren gestorben, der dritte aber am Galgen: Moses, Mohammed und Christus. - Ferner habe er darüber gelacht, dass der allmächtige Herr des Himmels und der Erde von einer Jungfrau geboren sein sollte, und geäußert, dass man nichts glauben solle, was nicht durch Natur und Vernunft bewiesen werden könne. Freilich eine ebenso schändliche als schädliche Lehre, da sie dem ganzen Pfaffenschwindel den Hals brechen würde, wenn sie zur Geltung käme.
Diese letzte Äußerung sah übrigens dem Kaiser sehr ähnlich, der aus dem Morgenland, wohin er einen Kreuzzug unternehmen musste, sehr freie Ansichten über die Religion mitgebracht hatte. Einst äußerte er: Wenn der Gott der Juden Neapel gesehen hätte, würde er gewiss nicht Palästina auserwählt haben; und beim Anblick einer Hostie rief er: "Wie lange wird dieser Betrug noch dauern!?" Als er einst an ein Weizenfeld kam, hielt er sein Gefolge vor demselben zurück und sagte: "Achtung, hier wachsen unsere Götter." Die Hostie wird nämlich aus Weizenmehl gebacken.
Gregor hatte den deutschen Ritterorden so sehr lieb gewonnen, und da ihm ja die ganze Erde gehörte, so schenkte er demselben Preußen. Die Ritter zeigten sich aber nicht besonders dankbar gegen den Päpstlichen Stuhl und gegen die Pfaffheit. Einer ihrer Großmeister, Reuß von Plauen, sagte: "Man muss den Geistlichen keine Güter geben, sondern nur Besoldung, wie anderen Staatsdienern auch; sie sollen sich an den schlichten Text des Evangeliums halten." Der Hochmeister Wallenrode äußerte: "Ein Pfaff in jedem Land ist genug, und den muss man einsperren und nur herauslassen, wenn er sein Amt verrichten soll."
Innozenz IV. (1243-1255) setzte den Kampf mit Friedrich II. fort. Er war ein Graf Fiesko und genauer Freund des Kaisers gewesen. Als man diesen wegen der Wahl seines Freundes beglückwünschte, antwortete Friedrich: "Fiesko war mein Freund, Innozenz IV. wird mein Feind sein; kein Papst ist Ghibelline" nämlich (liberal).
Es war so, wie der Kaiser sagte, der bald in den Bann getan wurde, den Friedrich anfing, als seinen natürlichen Zustand zu betrachten. Er war keineswegs zerknirscht, sondern rückte dem Papst zu Leibe, und der Heilige Vater machte, als Soldat verkleidet, einen Angstritt von 54 italienischen Meilen in einer kurzen Sommernacht, um der Gefangenschaft zu entgehen.
Der Papst floh nach Lyon, wo er 1245 eine Synode zusammenberief, auf der Friedrich abermals gebannt und abgesetzt wurde. Friedrich kämpfte wie ein Mann; aber die Menschen waren noch dumm, und man band ihm überall die Hände. Besonders die deutschen Fürsten zeigten sich dem edlen großen Kaiser gegenüber so niedrig, so unendlich klein! Elende Pfaffenknechte. Nur in der Schweiz schlugen ihm treue Herzen trotz Bann und Interdikt. Mehrere Kantone sandten ihm Hilfstruppen, und Luzern und Zürich hielten zu ihm bis zuletzt.
Kaiser Friedrich starb an päpstlichem Gift. Innozenz jubelte; nun stand ihm der Weg nach Rom wieder offen. Er zog ab und bedankte sich bei den Lyonesern für die gute Aufnahme. Diese hatten aber keine Ursache, sich beim Papst zu bedanken, denn Kardinal Hugo sagt in seinem Abschiedsschreiben mit echt päffischer, zynischer Unverschämtheit: "Wir haben Euch, Freunde, seit unserer Anwesenheit in dieser Stadt einen wohltätigen Beitrag gestiftet. Bei unserer Ankunft trafen wir kaum drei bis vier Huren; bei unserem Abzug hingegen überlassen wir Euch ein einziges Hurenhaus, welches sich vom östlichen bis zum westlichen Tor durch die ganze Stadt verbreitet." Lyon hatte demnach Ähnlichkeit mit einer deutschen, katholischen Hauptstadt, von welcher ihr König dasselbe sagte und welche Papst Pius VI. "Deutsch Rom" nannte.
Innozenz IV. verlieh den Kardinälen als Auszeichnung rote Hüte. Auf ihn folgte eine Reihe unbedeutender Päpste. Urban IV., der Sohn eines Schuhflickers, stiftete das Fronleichnamsfest zu Ehren der Hostie oder vielmehr des Abendmahls. Eine verrückte Nonne hatte ein Loch im Mond gesehen, und das flickte der päpstliche Schuhflicker mit einem neuen Kirchenfest aus.
Martin V., ein Franzose, war ein erbitterter Feind der Deutschen. Er wünschte, "dass Deutschland ein großer Teich, die Deutschen lauter Fische und er ein Hecht sein möchte, der sie auffresse wie der Storch die Frösche".
Die Hohenstaufen erlagen im Kampf mit dem Papsttum. Die Habsburger nahmen sich ein warnendes Exempel daran; sie spielten daher lieber mit ihm unter einer Decke und zogen nun dem armen Volk vereinigt das Fell über die Ohren. Aus diesem Grund werden auch beide gleiche Dauer haben.