Habiendo sabido por Vázquez Coronado que más allá de Zacatecas había un país muy rico, dispuso una expedición (1554), a cargo de Francisco de Ibarra; Ibarra fundó los pueblos de Nombre de Dios, Chalchihuites y Nieves. La provincia se denominó Nueva Vizcaya y su capital fué tiempo adelante Durango.
Durante el virreinato de Velasco ocupó la silla arzobispal de México, por fallecimiento de Fr. Juan de Zumárraga, Fr. Alonso de Montufar, dominico, natural de Loja y hombre de clara inteligencia. En un concilio que en 1555 reunió en la capital se establecieron reglas de disciplina. Es de lamentar la poca armonía que hubo entre el arzobispo y los frailes. Cuando Montufar quería con empeño que las parroquias fuesen servidas por clérigos regulares, una Real Cédula dada a 30 de marzo de 1557 decidió el pleito en favor de los religiosos.
Obedeciendo Velasco órdenes de Felipe II, mandó una expedición (11 junio 1559) dirigida por Don Tristán de Luna y Arellano para la conquista de la Florida; pero la armada que salió de Vera Cruz tuvo fatal resultado.
Para terminar, diremos que el Rey, por intrigas de los encomenderos, favoreció a la Audiencia en desprestigio de Velasco. Quejóse el virrey, y entonces Felipe II, para arreglar el asunto, y también para saber la verdad de todo, mandó al licenciado Jerónimo Valderrama con el cargo de visitador. Valderrama se puso al lado de la Audiencia y de los encomenderos. Los indígenas, cargados de mayores gabelas, se contentaron con designar al visitador con el nombre del azote de los indios. Agobiado, más por los disgustos que por la edad, murió Don Luis de Velasco en la ciudad de México el 31 de junio de 1564, siendo sepultado en la iglesia de Santo Domingo. El cabildo eclesiástico de dicha capital escribió a Felipe II lo que a continuación copiamos: «Ha dado en general á toda esta Nueva España muy gran pena su muerte, porque con la larga experiencia que tenía, gobernaba con tanta rectitud y prudencia, sin hacer agravio á ninguno, que todos le teníamos en lugar de padre. Murió el postrer día de julio, muy pobre y con muchas deudas, porque siempre se entendió de tener por fin principal hacer justicia con toda limpieza, sin pretender adquirir cosa alguna, mas de servir á Dios y á V. M., sustentando el reino en suma paz y quietud.» En el gobierno de este insigne virrey y de su antecesor Mendoza, que entre ambos duraron treinta y un años, se arregló toda la administración política, civil y religiosa de la Nueva España[275].
Gobernó interinamente la Real Audiencia de México, compuesta a la sazón de los oidores Ceinos, Villalobos y Orozco, los cuales mostraron poco tino en aquellas circunstancias. Ocurrió por entonces un hecho que llamó la atención pública, y fué que Cosijópii, rey que había sido de Tehuantepec, convertido al catolicismo y bautizado con el nombre de Juan Cortés Cosijópii, al mismo tiempo que levantaba templos al Dios de la verdad, ofrecía en su palacio sacrificios a las falsas deidades. Sorprendido una noche por Fray Bernardo de Santa María, cuando vestido de blanca túnica y con la mitra en la cabeza hacía las ceremonias gentílicas, fué reducido a prisión, con gran disgusto de sus compatriotas. También durante el gobierno de la Audiencia aconteció un suceso singular. Es el caso que Don Martín Cortés, hijo del conquistador de México y de Doña Juana de Zúñiga[276], poseedor del palacio de Moctezuma y de muchas villas, rico y fastuoso, se atrajo la enemiga de los oidores de la Audiencia. Vino a agriar más los ánimos el siguiente hecho: Con motivo de solemnizar el bautizo de dos hijos gemelos que nacieron a Martín Cortés, se celebró un banquete en que abundaron los brindis indiscretos y hasta imprudentes. Alarmada la Audiencia, citó al marqués del Valle y a varios de sus amigos, entre ellos a los hermanos Alonso y Gil González de Avila. Presentáronse en la sala de los acuerdos el 16 de julio de 1566. Como el oidor Ceinos intimase a don Martín orden de prisión por traidor a su Rey, el hijo del conquistador de México echó mano a la espada y dijo: «Yo no soy traidor al Rey, ni los ha habido en mi linaje.» Numerosa guardia le redujo a prisión y también a otros muchos. Formóse un proceso, siendo condenado D. Martín Cortés a perpetuo destierro y decapitados los hermanos González de Avila. Tal ejecución causó general disgusto, llegándose a temer, con algún motivo, un levantamiento contra la Audiencia.
Cinco meses después de la muerte del virrey Velasco, salió la flota (21 noviembre 1564), como había ordenado Felipe II, del puerto de Natividad (Nueva España) con el objeto de sujetar a la Corona las islas Filipinas, ya descubiertas hacía veinte años. Mandaban la flota Miguel López de Legazpi y el P. Fr. Andrés de Urdaneta. Dieron vista a las Filipinas el 13 de febrero de 1565 y en abril del mismo año entablaron relaciones con los indios de Cebú, que, si al principio estuvieron recelosos, concluyeron por hacerse amigos de los españoles, y fueron, puede decirse, la base de la conquista del archipiélago. Una vez declarados súbditos de España los de Cebú, Legazpi despachó (junio de 1565) al P. Urdaneta para que informase al Rey del éxito de la conquista. Continuó Legazpi en su empresa, llegando, por fin, a Manila, cuya población la erigió (19 mayo 1571) en capital del archipiélago.
En el año 1565 se reunió un segundo concilio provincial en México, más importante, sin duda, que el convocado diez años antes[277]. Dispuso el concilio que rigiesen las constituciones del Tridentino, dictándose además otras disposiciones referentes a la vida de los eclesiásticos y a la administración de Sacramentos. Los PP. del Concilio, con elevado espíritu religioso, dirigieron al Rey una serie de peticiones en favor de los indios.
El nuevo virrey D. Gastón de Peralta, tercer marqués de Falces, llegó el 17 de septiembre de 1566. Encontróse con el proceso de don Martín Cortés, marqués del Valle, asunto que le proporcionó serios disgustos. Condenado a muerte por los oidores Luis Cortés, hermano de D. Martín, el virrey casó la sentencia, conmutándola en servir al Rey por espacio de diez años en Orán. Tanto mortificó a la Audiencia la determinación del virrey que, en un momento de ira y sin documento alguno que lo pruebe, escribió al monarca diciéndole que el marqués de Falces era un traidor, pues al frente de 30.000 combatientes se disponía a declararse independiente. El suspicaz Felipe II, creyendo que en la denuncia podía haber algo de verdad, envió como jueces visitadores y con amplias facultades a los licenciados Jaraba, Alonso Muñoz y Luis Carrillo. El licenciado Jaraba murió durante la navegación, llegando a México los otros dos en los comienzos de octubre de 1567. Muñoz era hombre cruel y de malas inclinaciones; Carrillo era tan débil que carecía en absoluto de carácter y fué un juguete en manos de Muñoz. Ellos, sin consideraciones de ninguna clase, destituyeron al virrey marqués de Falces y le sometieron a un proceso. Con mucha rapidez sustanciaron las causas y con mucha rapidez comenzaron las ejecuciones. Sufrieron la pena de muerte, como cómplices del marqués del Valle, Gómez de la Victoria, Cristóbal de Oñate, Pedro y Baltasar de Quesada. Tal indignación produjo la conducta de Muñoz, alma de todo aquello, que Felipe II mandó que inmediatamente regresara a España. Cuando se presentó en la corte, el Rey le dijo: «Te mandé a las Indias a gobernar, y no a destruir», y le volvió la espalda, causando esto tal efecto al visitador que—según cuentan—murió aquella misma noche. En cambio, el Rey acogió cariñosamente a Falces.
Tomó posesión del virreinato D. Martín Enriquez de Almansa (5 noviembre 1568). Bajo su virreinato se descubrió el Nuevo México, y para asegurar las comunicaciones con Zacatecas se fundaron colonias militares, pues no eran bastantes las dos que estableció el virrey don Luis de Velasco. Celebróse en 1571 el quincuagésimo aniversario de la conquista, confundiéndose en las fiestas los mejicanos y tlaxcaltecas con los españoles, lo cual parecía mostrar el acabamiento de los odios entre vencidos y vencedores. Al lado de noticia tan grata pondremos otras desagradables; éstas son: 1.ª, que en el citado año de 1571 se hubo de establecer el Santo Oficio en Nueva España, siendo el primer Inquisidor general D. Pedro Moya de Contreras; 2.ª, que terrible epidemia—tal vez fiebres tifoideas—causó innumerables víctimas en los años 1576 y 1577. Dávila Padilla en su Historia de los dominicanos dice que murieron más de dos millones de habitantes.
Suárez de Mendoza y Figueroa (D. Lorenzo), conde de la Coruña, se encargó del virreinato en el año 1580 y murió el 19 de junio de 1583. Fray Jerónimo de Mendieta, desde Traxcalla y con fecha del 16 de septiembre de 1580, dirigió al virrey Suárez de Mendoza una carta en la que le decía: «es muy necesario tomar el fin y pretensión del Gobierno muy al contrario del que en estos tiempos se ha tenido, no pretendiendo el oro ni la plata ni el interés temporal de principal intento, sino la cristiandad y la conservación y aumento de estos naturales», siendo de notar «la insaciable codicia de nuestros españoles, que donde quiera que entramos, somos como la sanguijuela, que chupamos la sangre y la vida de aquellos a quien nos allegamos; mayormente de estos pobres indios, como de su parte no tienen ninguna resistencia»[278].