Tan airosa y tan ufana,
De una condición muy llana,
Muy humana y muy dispuesta.
Y así como ella gozaba del favor de Lucrecia, solicitaron y se disputaron los suyos los dos cuñados de la Duquesa, el Cardenal Hipólito y su hermano D. Julio, hijo natural del Duque. Un día, el 3 de Noviembre de 1505, apremiando a la Angela el libertino Cardenal, ocurriósele a ella, con o sin mala intención, hablarle de los hermosos ojos de su hermano Julio, lo cual enfureció tanto a Su Eminencia, que dió orden a unos sicarios para que, cogiendo a su hermano en una celada, al regresar de la caza, le sacaran los ojos que Angela reputaba tan hermosos. Y así lo hicieron, en presencia del Cardenal; pero los médicos pudieron salvarle un ojo y no quedó ciego, sino tuerto. El hecho causó gran ruido en la Corte, y de ella fué desterrado, temporalmente, el Cardenal por su hermano don Alfonso, ya entonces reinante. La benigna pena no podía satisfacer a D. Julio, que ardía en deseos de venganza, y para llevarla a cabo urdió una conjura, en que entraron el Conde Albertino Boschetti de San Cesario, el yerno del Conde, Capitán de la guardia palatina, un cantante, un camarero y otros varios servidores del Duque, juntamente con su hermano D. Ferrante, a quien pondrían en el trono en lugar de D. Alfonso, dando a éste muerte en un baile de máscaras y envenenando previamente al Cardenal Hipólito. Enterado el Cardenal por sus espías de cuanto se tramaba, lo participó a su hermano, y descubierta la conspiración, trataron de ponerse en salvo los conjurados, lográndolo tan sólo Julio y el cantante de Cámara, Guasconi, que se refugiaron, el primero en Mantua y el segundo en Roma. No intentó la fuga D. Ferrante; conducido a la presencia del Duque, se echó a sus pies y le pidió perdón; mas su airado hermano sacóle un ojo con el estoque que empuñaba y lo hizo encerrar en un calabozo del castillo, adonde bien pronto llegó también D. Julio, entregado, no sin alguna resistencia, por el Marqués de Mantua. Condenados a muerte los conspiradores, fueron decapitados y descuartizados en la plaza, frente al Palacio de la Razón, el Conde Boschetti y dos de sus cómplices, cuyas cabezas, en sendas picas, se fijaron en la torre del castillo para que sirvieran de escarmiento. Los dos Príncipes debían ser ahorcados, el 12 de Agosto de 1506, en el patio del castillo, en presencia del Duque, el cual, en el momento de irse a ejecutar la sentencia, indultó de la pena de muerte a los dos infelices, que fueron llevados de nuevo al calabozo. En él permanecieron, no sólo durante toda la vida de Alfonso, sino aun años después. Allí murió D. Ferrante, el 22 de Febrero de 1540, a los sesenta y tres años de edad, y D. Julio, puesto en libertad en 1559, tras un cautiverio de más de medio siglo, murió, a los ochenta y tres años, el 24 de Marzo de 1561. Y el 6 de Diciembre de aquel infausto año de 1506, en que estuvo D. Julio a punto de morir ahorcado por la culpa original de Angela Borja, contrajo ésta matrimonio con Alejandro Pío de Saboya, Señor de Sassuolo, y un hijo que tuvieron, llamado Gilberto, casó con Isabel, hija natural del Cardenal Hipólito.
El malhumor de Lucrecia, la mosca, decía el Prete, no reconocía sólo por causa, en sus primeros tiempos de Ferrara, el licenciamiento de la familia española, sino también los dimes y diretes en que andaba con el suegro por la cantidad que éste quería darle para alfileres, y que ella consideraba mezquina e insuficiente. El Duque le señaló 6.000 ducados anuales. Lucrecia, que era muy liberal y gastadora, pedía el doble. Sabiendo Hércules que a su hija Isabel le daba 8.000 el Marqués de Mantua, ofreció 10.000, que Lucrecia se negó a recibir, diciendo que prefería morirse de hambre, y el suegro, por su parte, decía que ni Dios ni el Papa le harían dar más; pero, según Gregorovius, salióse al fin Lucrecia con la suya.
En cuanto a las relaciones conyugales, que preocupaban harto al Papa, porque temía que D. Alfonso, de quien podía decirse que había contraído matrimonio muy a su pesar, no tratase a Lucrecia como su mujer, supo Alejandro, con gran satisfacción, y así se lo manifestó al enviado ferrarés Beltrando Costabili, que seguían durmiendo juntos por la noche, y que de día, como mozo que era don Alfonso, buscaba su placer en otras partes, y hace muy bien, decía Su Santidad.
La sucesión que aguardaba impacientemente Alejandro tardó en venir y no pudo disfrutarla el Papa. Lucrecia, que fué en sus embarazos y partos poco afortunada, dió a luz, el 5 de Septiembre de 1502, una niña muerta, y estuvo a punto de perder la vida, que le salvó el Obispo de Venosa, el más hábil de los médicos de Alejandro VI. Para reponerse se trasladó, el 8 de Octubre, con toda la Corte, desde el Castel Vecchio, que se le había hecho odioso, al convento del Corpus Domini, donde pasó quince días, y Alfonso fué en peregrinación a Loreto, en cumplimiento del voto que hizo por la salud de su esposa. El interés que en este trance mostraron por Lucrecia todos los ferrareses, probó que empezaban a quererla, y así se lo escribía el Duque a su Embajador en Roma.
El 19 de Septiembre, durante la gravedad de Lucrecia, se presentó César en Ferrara y pasó allí dos días, en uno de los cuales el médico Francisco, hijo de Jerónimo Castelli, sangró a la Duquesa en un pie, sujetándole la pierna su hermano. Andaba ocupado entonces el Valentino en la conquista de la Romaña, que aspiraba a convertir en reino, con Bolonia por capital, y redondeado con parte de Toscana. Los vasallos y Vicarios de la Iglesia, los Malatesta de Rimini, los Sforza de Pesaro, los Riario de Imola y Forli, los Varano de Camerino, los Manfredi de Faenza habían sido despojados de sus investiduras por el Papa y de sus Estados por César. Cayeron primero en sus manos, según ya dijimos, Imola y Forli, cuyo castillo defendió la varonil Catalina Sforza. Apoderóse luego fácilmente de Pesaro y de Rimini y sitió a Faenza, que resistió valientemente, por el amor que tenían sus vasallos a Astorre Manfredi, y se rindió por hambre, pero con la formal promesa de que quedaría en libertad Astorre. Contaba éste apenas dieciséis años y era reputado el más hermoso efebo de Italia, habiéndolo querido casar el Cardenal Farnese con la hija de su hermana la Bella Julia. Lejos de cumplir César lo pactado, tuvo encerrados en el castillo de Sant’Angelo a los dos hermanos Manfredi más de un año. Y antes de salir de Roma para continuar su empresa, hizo estrangular al hermoso mancebo, después de haber saciado en él nefandos apetitos, lo cual hubo de decirlo el cadáver hallado en el Tíber, y túvose, aun en aquellos tiempos, por cosa fea.
El 13 de Junio de 1502 salió César de Roma con sus tropas y se dirigió a Urbino para despojar de sus Estados, con engaño, al ingenuo Duque, que cayó en la celada y por milagro escapó vivo y pudo refugiarse en Mantua, de donde se trasladó a Venecia con la Duquesa Isabel. Peor la hubieron los Varano, Señores de Camerino, de los que sólo uno salió con vida de las manos de Micheletto, el ejecutor de las sentencias del Valentino.