Mainioimmassa puheessaan kuvaa Demostenes sitä vaikutusta, jonka sanoma tästä Athenassa herätti. Kaupungissa nousi yleinen hämmästys; päivän koittaessa kokoontui kaikki kansa Pnyxille; sanansaattaja kysyi: Ken haluaa puhua? Mutta ei kukaan astunut esille, ennenkuin Demostenes vihdoin pyysi sananvuoroa.
Filippon tuuma, sanoi hän, on rohkaista ystäviään ja herättää kauhua vihollisissaan. Karkoittakaa siis tuska mielestänne ja astukaa maailman nähtäviin aseet kädessä, jotta ne, jotka ovat myyneet isänmaansa, oppisivat tietämään, että teidän voimanne ovat annetut vapauden puolesta taistelevien käytettäviksi. Älkää esittäkö Thebeläisille mitään ehtoja, vaan ilmoittakaa suoraan olevanne alttiit tulemaan heille avuksi. Jos he suostuvat tarjoukseen, niin me olemme menetelleet tavalla, joka tuottaa maallemme kunniaa; jos sitä vastoin ehdotus raukeaa tyhjiin, niin he siitä eivät saata syyttää muita kuin itseään.
Neuvoon suostuttiin, Demostenes lähetettiin asiaa ajamaan, Thebeläiset hyväksyivät hänen ehdotuksensa, ja Athenalaisten sotajoukko marssi Boiotiaan ystävänä ja liittolaisena.
Taistelu tapahtui Kaironeian luona. Väkeä oli kummallakin puolella melkein yhtä paljon, mutta Kreikkalaisilla ei ollut kelvollista sotapäällikköä; Makedonialaista sotajoukkoa sitä vastoin johti Filippos ja hänen nuori poikansa Alexander. Taistelun päätökseksi tuli Kreikkalaisten vapauden kukistuminen. Demostenes taisteli itse Kreikkalaisten riveissä ja piti hautapuheen kaatuneille. Mutta vaikka hänen ponnistuksensa hedelmäksi ei tullutkaan voitto, ei hän kuitenkaan menettänyt kansan luottamusta.
Kahta vuotta myöhemmin kuoli Filippos salamurhaajan kädestä; mutta Demosteneen vapaudenhaaveilut eivät sittenkään toteutuneet, eivätkä Persiasta saadut rahat olleet isänmaalle miksikään hyödyksi. Alexander kukisti pikaisesti Thebessä syntyneen kapinan, ja koko kaupunki hävitettiin maan tasalle, ainoastaan Pindaron huone jätettiin koskematta. Peläten samaa kohtaloa kiiruhtivat Athenalaiset nöyrästi toivottamaan onnea voittajalle, joka siihen vastasi vaatimuksella, että kaikki puhujat, jotka olivat Makedonialaisia — niiden joukossa tietysti Demosteneskin — jätettäisiin hänen haltuunsa. Tämän vaatimuksensa hän sittemmin kuitenkin peräytti.
Kun, Persialaisen vallan kukistuttua ja Spartan kuninkaan sankarina kaaduttua yrittäissään takaisin voittaa Kreikan vapautta, yleinen mielipide Athenassa oli kääntynyt jokaista vastaan, joka kehoitti Alexanderia vastustamaan, koetti Aiskines lannistaa kilpailijaansa puhumalla tehtyä ehdotusta vastaan että Demosteneelle annettaisiin julkinen kiitoslause: Demostenes ei ollut toimissaan käyttäytynyt rehellisesti, arveli Aiskines, eikä sentähden ansainnut mitään kunnianosoitusta. Demosteneen vastaus — hänen puheensa "Seppeleen puolesta" — puolusti hänen valtiollisen elämänsä virheettömyyttä. Pelkäämättä sanoi hän kansankokouksessa, että hän, vaikka olisi edeltä päin arvannutkin miten asia oli päättyvä, olisi puhunut ja toiminut samoin kuin hän oli tehnyt, ja selitti muistelevansa entistä menettelytapaansa tyytyväisyydellä ja uljuudella. Aiskineen juonien kauttahan, sanoi hän, Filippos oli päässyt Termopyleen, joka oli kaikkien seuraavain onnettomuuksien alkuna. Vaikka olisikin kauheaa ajatella, että Kreikka tottelisi vieraan valtiaan käskyjä, niin kuitenkin olisi kunniaksi Athenalle että se oli koettanut parastaan sellaista häpeää poistaakseen. Mainiten muutamia loistavimpia tapauksia Hellaan entisestä historiasta muistutti hän kansalaisiaan siitä, että onhan elämä kerran loppuva ja tuoni tempaava senkin, joka koettaa piiloutua vasuun; mutta he ja heidän esi-isänsä olivat aina olleet valmiit astumaan kunnian tietä, aina alttiit nureksimatta käymään siihen kohtaloon, jonka taivaiset ovat määränneet. Älkää luulko Filippoa syyksi kaikkien Kreikan onnettomuuksiin; niistä vastatkoot ne monet ilkeät roikaleet, joita silloin kaikkialla löytyi ja joiden joukkoon tämä Aiskineskin kuuluu; sillä se, joka siemenen kylvää, on vastuun alainen siitä, mikä siemenestä kasvaa. Minua kummastuttaa, ettette heti ensi kerran hänet nähdessänne kammoksuen kääntäneet kasvojanne pois hänestä; mutta näyttää siltä, kuin synkkä pimeys verhoisi totuuden teidän nähtävistänne.
Minä pysyn siinä, että jos tulevaisuuskin olisi voitu edeltä päin arvata, niin ei Athenan koskaan olisi tullut poiketa tieltään, jos se vähääkään välitti omasta kunniastaan, entisaikain muistoista ja vastaisuuden arvostelusta. Se, joka itseään pitää ainoastaan vanhempainsa lapsena, odottaa kuolemaa, milloin se luonnon lakien mukaan on tuleva; mutta se, joka myöskin pitää itseään isänmaansa lapsena, sen mielestä on kuolemaa vähemmin pelättävä, kuin sitä häpeää ja häväistystä, jota kansalainen saa kärsiä vieraan vallan alle jouduttuaan. Luulottelenko minä itserakkaudessani herättäneeni teissä esi-isienne ylevän mielialan mukaisia tunteita? En, minä väitän, että nämä tunteet ovat teidän omianne ja että Athenan kansaa elähytti sellainen henki jo ennen minun aikaani. Kun Aiskines moittii teidän valtiollista menettelyänne, niin hän siis todenteolla koettaa teiltä ryöstää katoomatonta kunniaa. Mutta te ette ole väärin menetelleet, Athenan miehet, taistellessanne vapauden ja kaikkien vapautuksen edestä — sen vannon minä esi-isäinne nimessä, jotka ovat taistelleet Maratonin luona, niiden nimessä, jotka Plataian luona mittelivät miekkojaan vihollisten kanssa, niiden nimessä, jotka taistelivat Salamiin ja Artemisionin luona, ja monen muun sankarin nimessä, jotka ovat saaneet lepokammionsa yleisissä haudoissa ja joita kaikkia kaupunki on kunnioittanut samalla kunniallisella hautauksella — te voittajat ja voitetut. Sen teenkin syystä; sillä mitä urhoollisten miesten tuli tehdä, sen kaikki tekivät, vaikka korkeampi voima sääti heidän onnensa määrän.
Näin viehätti Demostenes kuulijansa, hänen vastustajansa arvo oli muserrettu, mutta itse lähti hän vapaaehtoiseen maanpakoon.
Demosteneen viimeiset päivät katkeroittuivat sen kautta että häntä syytettiin, vieläpä tuomittiin syylliseksikin Harpalon, erään Alexanderin satrapin, tekemään kavallukseen. Harpalos pakeni Aasiasta Athenaan ja koetti yllyttää kaupunkia kapinaan Alexanderia vastaan. Muutamia päiviä vankeudessa vietettyään pääsi Demostenes pakoon Argoon, mutta kutsuttiin Alexanderin kuoltua sieltä takaisin, kun tehtiin uusi yritys vapauttaa Kreikkaa vieraan vallan alta. Se ei onnistunut; Athenaan asetettiin Makedonialainen varustusväki, ja Demostenes pakeni sieltä ainaiseksi, etsi itselleen suojeluspaikan Poseidonin temppelissä Kalaureian saarella ja joi kuolettavaa myrkkyä, kun häntä (v. 322) ajoivat takaa Antipaterin lähettämät vainoojat.
Valtiomiehenä astui Demostenes tietänsä vakavana eteenpäin ja osoitti, pitäessään toivottomissa oloissa toivoa vireillä, ollen rohkeana yleisen alakuloisuuden vallitessa, henkistä ylevyyttä, jota jälkimaailma aina on kunnioituksella muisteleva.