Jotta hänen järjestelmäänsä voitaisiin käsittää, on tarpeellista seurata tietämistä taaksepäin aikoihin, milloin sen ensin eloon herätti Tales, ensimmäinen Kreikkalainen filosofi, kuutta vuosisataa häntä ennen. Kaikki luonnon vaikutukset tapahtuivat vanhojen ajattelijain mukaan erilaisten näkymättömäin olentojen välityksestä, joita he jumalinaan palvelivat. Tales kumosi tämän opin ja otaksui, että maailmakaikkisuutta johti oma sisällinen, siinä löytyvä voima. Sitten seurasi oppi n.s. elementeistä: ilma, tuli ja vesi. Tämän jälkeen tuli oppi ainoasta, itsenäisestä, kaikkea vallitsevasta voimasta, jonka vaikutukset voitiin nähdä ja rajoittaa määrätyillä laeilla — toisin sanoin mielipide, että aine oli elollinen sekä vaikutti eläimen sielunvoimilla ja vieteillä. Sitten tuli aate ikuisesta liikunnosta, josta maailmakaikkisuus oli oman luomisvoiman kautta syntynyt, niin että elämä ensin oli kehittynyt kuumuudesta ja märkyydestä, ja kun vesi, joka alkuaan oli kaikkialla vallinnut, oli keräytynyt merien syvyyksiin, muodostui elimellisiä olentoja, ihmisiä ja eläimiä.
Myöhemmin syntyi oppi elävästä tahdosta ja itselöllisistä voimista, jotka panivat aineet liikkeelle ja loivat olemassa olostaan taistelevia, eläviä olentoja; toiset kuolivat sukupuuttoon, toiset, jotka oloihin paremmin soveltuivat, jäivät elämään. Sen jälkeen opetettiin, että kaikki aine oli yhdistetty lukemattomista alkuperäisistä, erilaatuisista pienistä osista, joita yhdisti, muodosti ja järjesti ajatteleva voima, johtaen niitä vapaasti ulkoa päin, kuitenkaan enään niihin yhdistyksiin vaikuttamatta, mitkä siten syntyivät. Kun oli niin pitkälle päästy, hylättiin aate korkeimmasta johtavasta sielullisesta voimasta, ja elämän arveltiin syntyneen aineen omasta, vapaasta liikunnosta. Erilaisten yritysten jälkeen laajentaa tätä oppia täydelliseksi järjestelmäksi esitti sen vähän muutettuna uudestaan Epikuros, jonka opin Lukretius täydellisesti hyväksyi. Viimemainitun kunnianhimoista tuumaa levittää ihka uutta filosofiaa helpotti kasvava mieltymys Kreikan kirjallisuuteen, joka hänen aikanaan heräsi koko Roman valtakunnassa, ja epäilys edellisten sukupolvien uskonnollisten oppien ja taikauskoisten mielipiteiden totuudesta.
Alottaen kysymyksellä: millainen aineen alkuperäinen laatu oli, ja minkä muutoksen kautta se on saanut nykyisen muotonsa? osoittaa Lukretius, ettei mitään voi tyhjästä syntyä tai mikään tyhjäksi muuttua. Kaikki saatetaan hajoittaa tyhjyyteen eli avaruuteen ja atomeiksi; ilman avaruutta olisi kaikki jähmeätä, Aineiden synnyn ensimmäistä alkusyytä ei voida nähdä; se on salattu. Ajalla ei ole mitään omaa olemista, mutta mieli käsittää aineiden muuttuvaisuudesta menneisyyden, nykyisyyden ja tulevaisuuden löytyvän.
Hänen toinen tehtävänsä on määrätä, kuinka maailma syntyi, ja hän väittää sen muodostuneen atomien yhteensattumisesta ja yhdistymisestä niiden lakkaamatta, lumihöytyvien lailla pudotessa äärettömän avaruuden läpi. Toiset kimmosivat toisistaan erilleen, mutta muutamat synnyttivät ilman ja auringonvalon, toiset kiven ja raudan, eri muotonsa ja kiinnitysvoimansa mukaan. Sama liikunto, joka oli syynä aineiden syntyyn, on aina jatkuva. Jokainen esine meidän ympärillämme on lakkaamatta liikkeessä, vaikka me emme sitä huomaa. Niinpä lammaslaumakin etäältä näyttää liikkumattomalta pilkulta, ja loitolta katsellessa kahta taistelevaa sotajoukkoa näkee ainoastaan loistavan hohteen. Hän hylkää painopistelain, väittäen että avaruudessa, joka on ääretön, ei saata mitään keskuskohtaa olla. Atomeja, sanoo, hän, on lukemattoman paljo, mutta niillä on määrätty muotonsa ja ne ovat värittömät; sillä värin synnyttää valo, eikä se kuulu aineiden omaan luontoon. Atomeilta myöskin puuttuu aistimiskyky, johon on syynä niiden sekavat yhdistykset. Maailmakaikkisuuden kehitys atomeista kesti, arvelee Lukretius, hyvin pitkän ajan, ja hänen kuvauksensa taivaitten ja maan järjestyksellisestä muodostumisesta pitää monissa kohdin yhtä ensimmäisessä Moseksen kirjassa olevan kertomuksen kanssa. Hän arveli maailmojen lukumäärää äärettömäksi, ja koetti vertaamalla määrätä taivaankappaleiden suuruuden. Yö syntyi sen kautta, että aurinko puhalsi tulensa sammuksiin, ja aamu siten, että kuumuuden siemenet määrättynä hetkenä tulvasivat yhteen, aivan niinkuin puut kukkivat ja pojat saavat uudet hampaat määrättyyn aikaan. Atomien muodostamain ainelajien suureen lukuisuuteen on syynä niiden eri muoto ja koko, koska alkuaan ei löydy mitään, joka olisi ainoastaan yhtä lajia, ja kaikki on yhdistyksistä syntynyt.
Sitten selittää hän luonnon olosuhteet: kaiken olevan määrää atomien muoto ja aine, josta se on muodostunut, ja hänen suuri vaikuttava periaatteensa on lakkaamaton liikunto, joka estää taivaita maahan putoomasta — ja tyhjyys niiden välillä on täynnä ilmaa, samalla kuin pieniä hitusia alituiseen haihtuu kustakin aineesta, joutuen uusiin yhdistyksiin, aineiden eri laadun ja luonnon mukaan.
Elämästä ja tietoisuudesta oli hänellä se mielipide, että kaikki aistimelliset olomuodot ovat muodostuneet aistimettomista alkuaineksista. Niin esimerkiksi syntyvät madot mädäntyneistä aineista; joet ja laitumet synnyttävät karjaa, joka vuorostaan on aineksena meidän ruumiissamme, ja nämät taas usein joutuvat petojen ja korppikotkain lihaksi. Elämä on, väitti hän, ainoastaan määrätty aineen laatu; maa etupäässä antaa ne siemenet, joista ensiksikin kasvit ja sitten eläimet sekä ihmiset kehittyvät ja imevät ravinnokseen maidontapaista nestettä, joka tihkuu esiin maan huokosista. Mutta monet eläinmaailman muodoista ovat epätäydellisiä, ja ne, joilla ei itsessään ollut tarpeeksi voimaa, sortuivat taistelussa olemisesta. Mutta kaikki elävät olennot kehittyvät muodossa, minkä ovat saaneet, säilyttäen omat omituisuutensa määrätyn luonnonlain mukaan.
Lukretius uskoi elon aluksi hienon eeterin, joka oli yhdistynyt pienistä henki-, lämpö- ja ilma-atomeista ja jostakusta vieläkin hienommasta atomilajista, joka synnytti sielun toiminnan ja ajattelemisen. Nämät neljä elementtiä muka muodostivat ajatuksen ja elovoiman, jotka yhtyivät yhdeksi luonnoksi. Ajatuksella, joka johtaa, on asuinpaikkana sydän, kun sitä vastoin elovoima (sielu) on levinnyt koko ruumiisen, jossa se vaikuttaa sopusointuisasti ajatuksen kanssa, vaikka tämän johdannon alaisena. Maku, haju ja kuulo ovat hänen mielestään heikompia tahi voimakkaampia meidän ruumistamme kohtaavia ja sen läpi tunkeutuvia aineellisten hitusten liikuntoja. Samoin syntyy näkeminen kalvojen tahi kuvien kautta, jotka alati lähtevät kustakin esineestä ja tulevat silmään. Etäisyyksien käsittäminen ei ole näkö-toimintaa, vaan riippuu siitä voimasta, millä ilma, jota nämä "kalvot" esiin työntävät, kohtaa silmää, ja heijastus syntyy toiminnan kautta eri taajoissa ilmoissa. Niinpä voidaan useampien kuvastimien avulla johtaa esineiden kuvia mutkistelevia teitä siten, että vasen puoli tulee oikeaksi, sentähden että kalvo kimmoo takaisin ja palaa käännettynä toisin päin. Harhanäyt eivät synny sen kautta, että silmät pettävät, vaan käsitys tekee esitetyistä kuvista vääriä johtopäätöksiä.
Läheisessä yhteydessä Lukretion käsitykseen näöstä on hänen oppinsa mielikuvatista. Paitsi liiteleviä "kalvoja", jotka tulevat silmään, on ilma, väittää hän, täynnä toisia vielä hienompia, jotka vaikuttavat sieluun yhdessä niiden kanssa, joiden kautta näkeminen tapahtuu. Mutta unessa, kun silmät eivät tunne paksumpia kuvia, vaikuttavat sieluun ainoastaan ohuet, joista muodostuu kaikenlaisia sekavia yhdistyksiä — siinä on unen näkemisen selitys. Kalvoissa taas saattavat sieluun vaikuttaa ainoastaan määrätyt kuvat, eivätkä muut ensinkään, ja siitä on seurauksena, että sielu ajattelee tahdon määräyksen mukaan. Mitään selitystä tahdon itsenäisyydestä hän ei kuitenkaan anna.
Kun siten yhdistys sielun ja ruumiin välillä on aikaan saatu, esittää Lukretius, että elämää ei voi löytyä ilman ruumista ja että molemmat katoovat ja häviävät yhdessä, aivan kuin vesi juoksee pois, kun astia, jossa sitä säilytettiin, lyödään rikki. Sillä, sanoo hän, jos sielu olisi kuolematon ja voisi aistia ruumiista erottuaan, tulisi sillä olla viisi aistinta, joita taas ei voi löytyä ilman ruumista. Ruumiista eroitetun jäsenen vavahduksista näkyy, että siinä vielä on säilynyt osa elämää; mutta jos sielu sillä tavoin saatetaan jakaa, kuinka se siis voi olla kuolematon? Ja vielä, jos sielu ei kuolisi yhdessä ruumiin kanssa, niin se ei saattaisi olla levinnyt yli koko ruumiin, vaan sillä olisi oma paikkansa. Useista tällaisista analogioista tekee hän sen varman johtopäätöksen, että sielun oleminen riippuu ruumiin olemisesta ja ettei sielua voi olla olemassa muuten kuin yhteydessä jänteiden ja veren kanssa.
Hän koettaa vielä toteen näyttää, että maailma ja sen asukkaat monine puutteellisuuksineen eivät voi olla jumalallisen luojan työtä, ja samoin kuin luultavaa on, että maailmalla on ollut alku, niin sillä myöskin on oleva loppu, koska sen neljä peruselementtiä — tuli, vesi, maa ja ilma — alituiseen muuttuvat ja meidän maailmamme ainoastaan on kupla niiden lukemattomien samanlaisten maailmojen joukossa, jotka lakkaamatta putoovat läpi äärettömän avaruuden.