Fryygiassa Aleksanteri keväällä v. 333 e.Kr. kohtasi armeijansa pääosan, joka oli viettänyt talvea Efesoksessa. Hän marssi edelleen Kappadokian kautta »Kilikian porteille», vuorisoliin, joitten kautta tie kulkee Tarson poikki Kilikiaan. Nämä solat ovat niin vaikeat, että niitä pienelläkin voimalla olisi ollut helppo puolustaa, mutta Kilikian satraapi oli paennut ja jättänyt maakuntansa oman onnensa nojaan, ja siten makedonialainen armeija saattoi miekan lyömättä laskeutua Tarsokseen, joka on meren rannalla, vastapäätä Kyproksen saarta. Tarsoksesta Aleksanteri marssi edelleen Issos lahden pohjukkaan, jonne Dareios oli tulossa vastakkaiselta puolelta, suunnaton armeija mukanaan. Issoksen tappelu, toinen niistä kolmesta suuresta tappelusta, joitten kautta Persian voima murrettiin, taisteltiin meren ja Amanos vuoren välisellä kapealla tasangolla. Dareios oli itse valinnut tämän paikan, vaikka se olikin paljon edullisempi Makedonialaisille, koska tilan ahtaus esti Persian armeijaa saamasta etua suuresta ylivoimastaan. Persialaisten tappiota joudutti Dareioksen pelkuruus, sillä huomattuaan Aleksanterin makedonialaisen falangin etupäässä murtaneen hänen vasemman siipensä ja kääntyvän keskustaa kohti, Dareios suin päin lähti pakoon, hänen armeijansa joutui epäjärjestykseen ja kärsi musertavan tappion.
Foinikian ja Egyptin valtaus.
Vaikka tie Persian pääkaupunkiin olisi ollut avoinna, niin ei vallottaja kuitenkaan lähtenyt suurkuningasta takaa ajamaan, ennenkun oli vallottanut selkänsä taa jäävät maat. Sekä Syyriassa että Foinikiassa useimmat kaupungit antautuivat vastarintaa tekemättä, mutta mahtava Tyyros, luottaen saariasemaansa, päätti puolustautua. Aleksanteri rakennutti mannermaalta saarelle sillan, kokosi Foinikian muista kaupungeista melkoisen laivaston, ja yhtäaikaa maalta ja mereltä ahdistaen vallotti kaupungin ja möi sen asukkaat orjiksi. Silta on vielä tänä päivänä olemassa. Näin olivat Helleenit saaneet valtaansa sen kansan maan, joka vanhoista ajoista saakka oli heidän kanssaan merellä kilpaillut ja Xerxeen auttajana ollut vähällä tuhota Kreikan vapauden. Mutta Tyyrosta lukuun ottamatta Foinikiaa kohdeltiin leppeästi.
Tämän jälkeen Aleksanteri kohtasi vastarintaa vasta Gazan luona, joka kolme kuukautta piti puoliaan. Sieltä hän marssi edelleen Egyptiin. Memfiissä Egyptiläiset häntä riemulla tervehtivät, sillä Aleksanteri vihdoinkin vapautti heidät Persialaisten vihatusta sorrosta. Levättyään jonkun aikaa Egyptin pääkaupungissa Aleksanteri kävi Niilin Kanopos nimisellä suuhaaralla nähdäkseen erään paikan, josta Homeros kertoi. Paikka näytti hänestä niin soveliaalta merisatamaksi, että hän siihen perusti kaupungin, josta piankin kehittyi maailman tärkeimpiä kauppakaupungeita. Se sai Aleksandrian nimen, niinkuin myöhemmin useimmat muutkin vallottajan perustamat kaupungit.
Ennenkuin Aleksanteri kääntyi itää kohti, kävi hän vielä Zeus Ammonin keitaalla keskellä Libyan erämaata, saadakseen sieltä orakelilauseen vallotuksensa vahvistukseksi. Vaikka Aleksanterin historian kirjottajat epäilemättä ovatkin liiotelleet matkan vaikeuksia, niin olivat ne siitä huolimatta kylläkin suuret, koska vallottaja kuljetti mukanaan erämaahan melkoisen sotavoiman. Orakeli antoikin vallottajalle sen vakuutuksen, että Zeus itse tunnusti hänet pojakseen ja oli hänelle luvannut yhtämittaisia voittoja. Tämä vastaus kautta maailman kuulusta pyhätöstä oli Aleksanterille suureksi avuksi, sillä ennuslauseita uskottiin vielä yleiseen. Hänen kunnioituksensa Egyptiläisten kansallisia jumalia kohtaan lisäksi vahvisti sitä luottavaisuutta, jota hänen toimensa olivat heissä herättäneet.
Keväällä v. 331 e.Kr. Aleksanteri lähti Egyptistä ja marssi takaisin Foinikiaan ja sieltä erämaata kiertäen Thapsakokseen, jonka kohdalla siihen aikaan tavallisesti kuljettiin Eufratin yli. Aleksanterin toimesta oli joen poikki jo ennakolta rakennettu kaksi siltaa. Vallottajain tie kulki sitten edelleen Mesopotamian poikki Tigriin rannoille ja Tigriin länsirantaa aina Niniven seuduille saakka, jossa kuljettiin joen yli. Täällä, lähellä Ison Sabin laskupaikkaa, Dareios uuden suunnattoman armeijan keralla odotti vallottajaa. Hän oli nyt, Issoksen tappelusta oppia ottaen, valinnut taistelupaikaksi laajan tasangon, voidakseen käyttää hyökkääjiä vastaan koko ylivoimansa. Paikan nimi oli Gaugamela, mutta tappelu on nimitetty Arbelan tappeluksi kaupungin mukaan, joka oli lähistössä. Aleksanteri käsitti hyvin, että itämaalaisen armeijan taistelukunto suuressa määrin riippui siitä, oliko hallitsija itse läsnä johtamassa, ja sen vuoksi hän suunnitteli hyökkäyksensä sen mukaan. Vahvistettuaan siipiään, niin ettei niitä voitu kiertää, hän itse valiojoukkojensa kerällä hyökkäsi Persialaisten keskustaa vastaan, tavatakseen Dareioksen itsensä. Vaikka keskustassa olivatkin Persialaisten parhaat joukot ja nämä taistelivat urhoollisesti, tunkeutui Aleksanteri kuitenkin niin lähelle keskustaa, että Dareios alkoi pelätä vangiksi joutuvansa ja kääntyi pakoon. Samalla oli taistelukin voitettu, persialainen armeija hajotettiin ja Persian kohtalo oli ratkaistu.
Sota kääntyi nyt uudelle tolalle, ja tästä lähtien se alkaa käydä maantieteellisesti mieltäkiinnittäväksi, sillä makedonialainen armeija nyt marssi seutuihin, joista siihen saakka oli hyvin vähän tiedetty, vaikkeivät ne olleetkaan aivan tuntemattomat.
Ensi työkseen Aleksanteri nyt pyrki saamaan haltuunsa ne suuret kaupungit, joissa Persian kuninkaitten suunnattomat aarteet olivat. Hänen voittonsa vaikutus oli niin valtava, että sekä Babylon että Susa avasivat porttinsa, vastarintaa tekemättä. Babyloniassakin Aleksanteri uhrasi maan jumalille, suostutellen siten asukkaitten mieliä. Susasta, joka oli suurkuninkaitten talvi- ja kevätasunto, saatiin paljasta kultaa ja hopeata noin 50,000 talenttia — lähes kolmesataa miljoonaa markkaa — ja määrättömät varat purppuraa, savusteita ja jalokiviä, joita Persian kuninkaat olivat vuosisatain kuluessa koonneet aarreaittoihinsa. Sitten ei enää varain niukkuus haitannut sodankäyntiä, niinkuin alussa.
Susasta samottiin Persepoliihin, joka on Persian lahden luoteispään kohdalla ylempänä vuoristossa. Solissa yrittivät sekä vuorikansat että Persialaiset tehdä vastarintaa, mutta kaikki esteet voitettiin ja pian marssi Aleksanteri Persepoliihin, jossa vietettiin talvea. Sieltä saatiin vielä suurempi saalis kultaa ja hopeaa, kalliita kankaita ja kaikenlaisia muita aarteita. Saaliin arvo nousi noin 120,000 talenttiin. Aikaisin keväällä jatkettiin sotaretkeä, ensinnä Meedian pääkaupunkiin Ekbatanaan. Aleksanteri tahtoi välttämättä saada haltuunsa Dareioksen, pitäen tätä välttämättömänä Etu-Aasian vallitsemiselle. Ekbatanan hän sen vuoksi varusti tulopaikaksi sotaretken jatkamiselle. Käsittääksemme paremmin seuraavat tapaukset luomme lyhyen silmäyksen maahan, jonka kautta Aleksanteri nyt lähti tunkeutumaan.
Iraanin vallotus.