Almagron sotaretki Chileen oli vaikeimpia, mitä on milloinkaan tapahtunut lumisissa tiettömissä vuoristoerämaissa. Kaksi intianilaista ylimystä, inkan veli ja ylimäinen pappi, lähetettiin edeltäpäin valmistamaan väestöä ja kertomaan sille retken tarkotuksesta. Ne maat, jotka aiottiin vallottaa, kuuluivat nimittäin nimellisesti inkkain valtakuntaan. Heinäkuussa 1535 Almagro lähti Cuzcosta, samosi Titicaca järven länsirantaa Collao nimisen maakunnan kautta Potosin ylängölle ja sieltä parin kuukauden levon jälkeen edelleen etelää kohti. Matkalla perulainen ylimäinen pappi pääsi pakenemaan ja palasi takaisin Titicacan rannoille.
Almagro oli siten saapunut inkkain valtakunnan rajoille. Siitä alkoi maita, joissa asui itsenäisiä vuoristokansoja; niiden kautta oli väkisin tunkeuduttava, jos mieli päästä Chilen aarteihin käsiksi. Jujuin poikki retkikunta taistellen eteni Chicoana nimiseen maakuntaan, nykyiseen Luoteis-Argentinaan. Pitkin matkaa tekivät asukkaat vastarintaa. Maa oli osaksi hävitetty, niin että ruokavarain saanti hedelmällisemmissä laaksoissakin oli vaikeata. Mutta vaikeimmat esteet retkikunta kohtasi kulkiessaan Andien pääharjanteitten poikki Chileen. Tullessaan ulos eräästä vuoristorotkosta Almagro odottamatta näki edessään pitkän lumenpeittämän vuorijonon, joka ulottui pohjoiseen ja etelään niin kauas kuin silmä kantoi. Kun ei ollut mahdollista sitä kiertää, niin oli yritettävä ylitse, vaikka vuorijonon leveys olikin tuntematon. Vähillä ruokavaroilla, raahaten mukanaan sotatarpeitaan ja näiden lisäksi tarpeita siltojen rakentamiseksi jokien poikki retkikunta tunkeutui vuoristoon. Almagro itse kulki edellä parinkymmenen ratsumiehen keralla tutkiakseen teitä ja solia ja etsiäkseen, mistä saisi joukolleen syömisen apua. Seitsemän päivää kuljettiin suolaerämaita ja noustiin sitte lumisiin vuorisoliin, joissa lumesta heijastuva valo sokaisi silmät. Myrskyt ja pakkaset lisäsivät matkan muuta tukaluutta. Kolmantena päivänä sen jälkeen, kun vuoristomatkan vaikein osa oli alkanut, avautui länttä kohti Copiapon laakso, jossa Almagro pienen etujoukkonsa keralla saattoi levähtää ja koota ruokavaroja perässä tulevalle pääjoukolle. Andit oli voitettu ja tie piti lauhkeampiin alamaihin. Mutta ilman etujoukon tuomaa apua pääjoukko olisi tuhoutunut vuoristossa. Intianit. jotka kantoivat kuormastoa, kärsivät vielä enemmän kuin espanjalaiset. Toiset vaipuivat uupuneina maahan, siihen kuollakseen, sillä pakkanen oli heistä niin kova, että tuskin saattoi hengittää. Sanotaan, että 10,000 intiania sai Andien vuorisolissa surmansa. Kun ei ollut minkäänlaista kasvullisuutta, niin ei saatettu tultakaan tehdä, raivoisia tuulia vastaan ei ollut suojaa, ravintoa vain hengen pitimeksi, ja voimat uupumistaan uupuivat. Nälänhätä kävi lopulta niin suureksi, että eloon jääneet intianit söivät nälkään ja viluun kuolleitten toveriensa ruumiita, ja espanjalaiset mielihyvällä jakoivat keskenään sortune!tten hevosten lihan, jota he eivät muutoin olisi millään hinnalla syöneet. 150 espanjalaista ja 30 hevosta sai vuoristossa surmansa. Vasta Copiapon laaksossa sotajoukko sai levätä ja toipua vammoistaan. Eräs apujoukko, joka myöhemmin saapui samaa tietä, menetti vielä enemmän väkeä. Moni mies hautautui ratsuineen lumen alle.
Vuoriston yli päästyään Almagro samosi pitkin nykyisen Chilen rannikkoa etelään päin. Coquimbossa hän odottamatta tapasi espanjalaisen, joka oli lähtenyt Perusta jotakin rangaistusta pakoon ja vaeltanut sinne saakka omin päin, maanasukkaitten puolelta väkivaltaa kokematta. Almagro lähetti partiojoukkoja vielä kauemmaksi etelään päin, mutta retken tulos alkoi jo olla selvänä. Aarteita ei löytynyt mistään, taisteluita vain sitä enemmän, sillä urhoolliset Araukanit kiistivät tuimasti, ennenkuin laskivat muukalaisia maansa kautta kulkemaan. Kovin pettyneenä Almagro vihdoin lähti paluumatkalle. Välttääkseen vuoriston vaaroineen hän nyt kulki merenrannikkoa. Laajassa autiossa Atacama suolaerämaassa retkikunta tosin kärsi paljon kuumuudesta ja veden puutteesta, mutta kuitenkin se, pienempiin osastoihin jakautuen, pääsi sen poikki ainoatakaan miestä menettämättä. Vasta Arequipan kohdalta noustiin jälleen vuoristoon ja saavuttiin keväällä 1537 takaisin Cuzcoon. Löytöretkenä tämä yritys oli huomattavimpia, vaikka se osanottajilleen tuottikin paljaita kärsimyksiä ja pettymyksiä.
Taistelut Perussa.
Perussa olivat sillä välin olot suuresti muuttuneet. Kansallinen puolue oli Manco inkan johdolla vihdoinkin noussut kapinaan. Manco oli päässyt pakenemaan Cuzcosta ja palannut sitä piirittämään suuren sotajoukon keralla. Cuzcon olkikattoiset talot ammuttiin palavilla nuolilla tuleen, puolet kaupungista tuhoutui, linnankin Manco sai valtoihinsa. Juan Pizarro tosin vallotti siitä osan takaisin, mutta sai hyökkäyksessä surmahaavan. Hänen kuoltuaan Espanjalaiset saivat linnan kokonaan käsiinsä, mutta se ei paljoa auttanut, heidän täytyi kestää monen kuukauden piiritys. Intianit olivat anastaneet vuorisolat. Limasta oli mahdoton tuoda apuväkeä. Mutta viljankorjuun aikana suuri osa perulaista sotajoukkoa hajaantui, ja silloin piiritetyt pääsivät vähän helpommalle. Pizarron veljet, jotka Cuzcoa puolustivat, koettivat rohkean yllätyksen kautta saada käsiinsä Manco inkan, mutta yritys ei onnistunut. Kun Almagro palasi Cuzcon ylängölle, niin ei hänen ensi tehtävänsä suinkaan ollut auttaa maanmiehiään: vastoinkäymisistään katkeroituneena hän päinvastoin käytti tilaisuutta anastaakseen mahtiaseman. Vanha riita Pizarron ja vielä enemmän Pizarron veljien kanssa puhkesi ilmisodaksi. Moneen kertaan vannotut pyhät valat eivät paljoa merkinneet Perun vallottajille. Espanjan hallituksen määräyksen mukaan Almagron piti saada kaikki maat, jotka olivat määrättyä matkaa (1650 kilometriä) etelämpänä päiväntasaajan pohjoispuolella olevaa Santiago jokea. Almagro väitti, että Cuzco. joka oli niin kaukana etelässä, kuuluikin hänen alueihinsa. Kun luotettavia tähtitieteellisiä paikanmääräyksiä ei ollut, niin saattoi Almagro hyvällä syyllä esittää tämän vaatimuksen, vaikka nykyään tiedämme, että Cuzco epäilemättä oli Pizarron puolella rajaviivaa. Almagro koetti päästä Pizarroja piirittävän inkankin kanssa yhteyteen, mutta inkka ei hänen ystävyydestään huolinut, vaan hyökkäsi hänenkin päälleen. Almagro, joka oli urhoollinen ja taitava sotilas, torjui hyökkäyksen ja kulki sitten Cuzcoa vastaan. Kun eivät Pizarron veljet suostuneet luovuttamaan kaupunkia, niin hän vallotti sen väkirynnäköllä ja otti Gonzalon ja Hernandon vangiksi.
Nyt ilmestyi sotanäyttämölle uusi, vaikka entisestään tunnettu voima. Francisco Pizarro oli kutsunut Alvaradon Guatemalasta avukseen. Alvarado saapui 500 miehen keralla anastamaan Cuzcoa takaisin Almagrolta, mutta joutui taistelussa tappiolle. Almagro piti kun pitikin Cuzcon, karkotti vielä inkankin joukkoineen vuoristoon ja puhdisti maan kapinallisista. Sitten hän marssi meren rannalle hankkiakseen maakunnalleen uuden sataman, josta voisi päästä suoranaiseen yhteyteen emämaan kanssa. Hernando Pizarron hän vei mukanaan panttivankina, mutta Gonzalo oli päässyt karkaamaan Limaan.
Francisco Pizarro, joka tahtoi ensinnäkin vapauttaa veljensä Almagron käsistä, rupesi nyt sangen sovinnolliseksi. Hän saapui Almagroa tapaamaan erääseen paikkaan Liman eteläpuolelle ja tunnusti Cuzcon toistaiseksi hänen omaisuudekseen; Almagro puolestaan vapautti Hernando Pizarron. Riidan lopullinen ratkaiseminen jätettiin Espanjan hallituksen asiaksi.
Almagron ja Francisco Pizarron loppu.
Mutta tuskin oli Hernando päässyt vapaaksi niin Francisco Pizarro julisti sopimuksen mitättömäksi ja ryhtyi paikalla taisteluun. Almagro peräytyi Cuzcoon ja Hernando Pizarro seurasi häntä melkoisen sotajoukon keralla. Huhtikuussa 1538 syntyi lähellä Cuzcoa tappelu. Kummallakin oli 700—800 miestä, taistelu oli sitkeä ja sitä kesti kaiken päivää. Almagro oli sairaana, mutta johti kuitenkin joukkoaan läheltä. Hän joutui häviölle ja vangiksi. Tappelussa tosin kaatui vain joku kymmenkunta miestä, mutta pakoretkellä Almagron joukko menetti 150 miestä. Hernando Pizarro ei kohdellut Almagroa yhtä hyvin kuin tämä häntä; vanki vietiin Cuzcoon ja häntä vastaan aljettiin heti oikeudenkäynti. Tuomio oli kuolemantuomio ja Hernando Pizarron käskystä 70-vuotias Almagro vankilassa kuristettiin.
Almagro oli avomielinen, raaka luonne, joka ei koskaan pitänyt salakavalia juonia eikä kostotuumia. Mutta kunnianhimoinen hän oli. Urheutensa ja anteliaisuutensa vuoksi hän oli sotamiestensä kesken niin suosittu, että harva toinen päällikkö. Korkeasta iästään huolimatta hän elämänsä loppuun saakka säilytti tarmonsa ja reippaan toimikykynsä.